《Frontiers in Oncology》：Expression and prognostic significance of INSM1 compared with traditional neuroendocrine markers in mixed urothelial and small-cell carcinoma of the renal pelvis
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背景：肾盂混合性尿路上皮癌（UC）和小细胞癌（SmCC）是一种罕见但临床意义重大的恶性肿瘤，其中神经内分泌成分的识别直接影响诊断和治疗。研究人员在一项回顾性队列中比较了胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）与传统神经内分泌标志物，并探讨了混合性肾盂UC/SmCC的临
背景：肾盂混合性尿路上皮癌（UC）和小细胞癌（SmCC）是一种罕见但临床意义重大的恶性肿瘤，其中神经内分泌成分的识别直接影响诊断和治疗。研究人员在一项回顾性队列中比较了胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）与传统神经内分泌标志物，并探讨了混合性肾盂UC/SmCC的临床病理学预后相关性。方法：在预设的连续5年入组窗（2019年1月至2023年12月）内，从机构病理档案中识别出27例经组织学证实为混合性肾盂UC/SmCC的连续患者。在4μm福尔马林固定石蜡包埋切片上，分别评估配对的SmCC和尿路上皮成分的INSM1、突触素（synaptophysin）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、CD56、CK7、GATA3、Ki-67和p53，采用改良H评分（0–300）。配对标志物阳性率比较采用McNemar检验，配对定量差异采用Wilcoxon符号秩检验，总生存期采用Kaplan-Meier估计和Cox比例风险回归建模。结果：INSM1在SmCC成分中显示出最高敏感性，27例中26例核阳性（96.3%；95% CI，81.0–99.9%），而突触素为59.3%，嗜铬粒蛋白A为18.5%，CD56为85.2%；所有配对UC成分均为INSM1阴性。INSM1的敏感性显著高于突触素（P < 0.01）和嗜铬粒蛋白A（P < 0.001），而CD56与INSM1无显著差异（P = 0.375）。CK7和GATA3仅在UC成分中保留表达，SmCC的中位Ki-67指数显著高于UC（76% vs 24%；P < 0.001）。在单变量Cox分析中，晚期pT分期、淋巴结转移、SmCC占主导和更高的INSM1 H评分与总生存期不良相关，而辅助化疗与死亡风险降低相关。结论：INSM1是识别SmCC成分的敏感且成分特异性标志物，在本队列中其敏感性高于突触素和嗜铬粒蛋白A，且与CD56相当。结合CK7和GATA3，INSM1有助于在单一双相肿瘤中 delineate 尿路上皮和神经内分泌谱系。需要更大规模的多机构队列结合分子分析来验证这些探索性发现，并阐明定量INSM1表达是否具有预后意义。
**论文解读：INSM1在肾盂混合性尿路上皮-小细胞癌中的诊断与预后价值**
**研究背景**
上尿路尿路上皮癌（UTUC）约占尿路上皮恶性肿瘤的5–10%，但其生物学行为多样且临床意义重大。与膀胱癌不同，肾盂和输尿管肿瘤的变异组织学类型更易被忽视和漏报，而这些变异类型与更高的病理分期、更差的肿瘤学结局以及治疗决策改变相关。其中，小细胞癌（SmCC）是一种罕见的低分化神经内分泌癌，具有快速增殖、早期转移的特点，其治疗策略更接近肺外或肺小细胞癌。肾盂纯SmCC极为罕见，而混合性尿路上皮癌（UC）与SmCC并存的形式更为罕见。现有文献多为病例报告和小型病例系列，一致表明这类肿瘤侵袭性强，常在晚期诊断，且需要精确的病理学识别。此外，分子研究显示膀胱小细胞癌中尿路上皮和神经内分泌成分存在共享的基因组改变，包括TP53和RB1通路破坏，支持共同克隆起源伴分化分歧。从诊断角度看，混合性肾盂UC/SmCC面临独特挑战：组织有限、坏死广泛、移行区不明显，传统神经内分泌标志物（突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56）在高级别尿路肿瘤中表现不一。胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）作为一种核转录因子，在神经内分泌分化中具有固有优势，在胸科病理中已显示出高敏感性和特异性，但在肾盂混合性UC/SmCC中的具体表现尚未明确。本研究旨在填补这一空白，比较INSM1与传统标志物的敏感性，并探讨其预后意义。
**研究人员开展的研究及结论**
研究人员在27例混合性肾盂UC/SmCC的回顾性队列中，通过配对免疫组化染色评估INSM1、突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56、CK7、GATA3、Ki-67和p53的表达，并分析临床病理学变量与总生存期的关联。结果表明：INSM1是识别SmCC成分最敏感的单一标志物（敏感性96.3%），显著优于突触素和嗜铬粒蛋白A，与CD56相当；INSM1与CK7和GATA3联合使用可清晰区分神经内分泌和尿路上皮谱系；SmCC成分的Ki-67指数显著高于UC成分；晚期pT分期、淋巴结转移、SmCC占主导和更高INSM1 H评分与较差总生存期相关，而辅助化疗与较低死亡风险相关。该研究发表在《Frontiers in Oncology》。
**关键技术与方法**
本研究采用回顾性队列设计，样本来自齐齐哈尔医学院附属第二医院临床病理诊断中心，纳入2019年1月至2023年12月连续27例经组织学确认的混合性肾盂UC/SmCC患者。主要技术方法包括：免疫组化染色（4μm福尔马林固定石蜡包埋切片，使用INSM1、突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56、CK7、GATA3、Ki-67和p53抗体），采用改良H评分（0–300）进行半定量评分；配对标志物阳性率比较采用McNemar检验，配对定量差异采用Wilcoxon符号秩检验；总生存期分析采用Kaplan-Meier估计和Cox比例风险回归模型。
**研究结果**
**1. 临床病理学特征**
27例患者中男性18例，女性9例，中位年龄68岁。血尿为最常见表现（63.0%）。肿瘤以高级别为主：pT3–pT4期占51.9%，淋巴结转移37.0%，淋巴血管浸润48.1%。SmCC成分中位比例为58%（范围15–95%），17例（63.0%）接受辅助化疗。中位随访19个月，14例（51.9%）死亡。
**2. 形态学特征**
所有病例均显示双相肿瘤，由常规UC和形态学可识别的SmCC组成。SmCC成分呈小至中等细胞，胞质稀少，核深染，核 molding，核分裂活跃，常伴坏死。部分标本中两成分边界清晰，部分存在移行区。
**3. 免疫组化表现**
INSM1在SmCC成分中敏感性最高（96.3%），所有UC成分均为阴性（特异性100%）。突触素敏感性59.3%，嗜铬粒蛋白A 18.5%，CD56 85.2%。McNemar检验显示INSM1显著优于突触素和嗜铬粒蛋白A（P<0.01和P<0.001），与CD56无显著差异（P=0.375）。传统三标志物联合（突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56任意阳性）敏感性同为96.3%，但需多张染色。
**4. 谱系标志物与增殖活性**
CK7和GATA3在所有SmCC成分中阴性，在所有UC成分中阳性，形成互补染色模式。SmCC中位Ki-67指数（76%）显著高于UC（24%）（P<0.001）。p53异常表达在SmCC和UC成分中均占51.9%，提示共享分子通路。
**5. 探索性生存分析**
单变量Cox分析显示：晚期pT分期（HR 3.42，P=0.031）、淋巴结转移（HR 2.89，P=0.044）、SmCC成分>50%（HR 3.67，P=0.025）、INSM1 H评分每增加10单位（HR 1.09，P=0.032）与死亡风险增加相关；辅助化疗（HR 0.31，P=0.024）与死亡风险降低相关。多变量模型中效应方向一致但未达统计学显著，可能受样本量限制。
**讨论与结论**
本研究证实INSM1是混合性肾盂UC/SmCC中识别SmCC成分的高敏感性和成分特异性标志物，联合CK7和GATA3可提供清晰的免疫表型框架。SmCC成分的高增殖活性与不良预后一致，而INSM1 H评分与生存期的关联提示其可能具有预后价值，但需更大规模研究验证。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量小、缺乏分子分析等。结论指出：混合性尿路上皮和小细胞癌仍是一种罕见但重要的恶性肿瘤，INSM1是有用的辅助标志物，有助于识别SmCC成分和明确双相肿瘤中的成分边界。预后发现为探索性，但提示病理分期、淋巴结状态和神经内分泌负荷可能具有临床相关性。需要更大规模的多机构研究，最好结合分子分析，来验证这些观察结果并更严格地定义定量INSM1表达的预后意义。
