《Frontiers in Immunology》：Advancements in understanding and treating CXCL16/CXCR6 in tumors and in inflammatory diseases: a narrative review
CXCL16/CXCR6轴在多种病理过程中（包括肿瘤和炎症性疾病）发挥多方面的双向调控作用。其功能具有显著的背景依赖性，既能抑制也能促进疾病进展。本文旨在系统分析这一“双刃剑”特性，通过全面综述该轴在不同疾病中的功能谱。首先，研究人员探讨了其在肿瘤微环境中的双向调控机制，强调了肿瘤异质性的影响以及CXCL16亚型（膜结合型和可溶型）在决定功能结局中的不同作用。随后，研究人员将讨论范围扩大到炎症性疾病，分析了该轴作为这些疾病预测标志物的潜力，并介绍了其在哮喘等疾病中作用的最新见解。此外，研究人员综述了针对该轴药物开发的当前进展，并阐明了其作用机制。最后，本文强调，准确识别CXCL16/CXCR6轴功能改变的关键节点，是开发靶向治疗的核心挑战与机遇。
3 肿瘤中的CXCL16-CXCR6轴体现了典型的“双刃剑”特性
肿瘤微环境（TME）具有复杂的免疫调控特性，是癌症治疗的关键靶点。CXCL16-CXCR6轴广泛存在于多种实体瘤和血液恶性肿瘤中，成为连接肿瘤细胞、免疫细胞和TME的关键枢纽。肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库分析显示，CXCR6的基因组改变（如缺失、扩增或突变）在人类癌症中并不常见，表明该通路的完整性对癌细胞生存或进展至关重要。该轴在肿瘤中的作用高度依赖于具体背景，受肿瘤类型、疾病阶段和TME等因素显著影响。膜结合型CXCL16（mCXCL16）主要促进淋巴细胞向肿瘤实质的招募和锚定，从而增强抗肿瘤免疫；而可溶型CXCL16（sCXCL16）作为趋化因子，直接与表达CXCR6的癌细胞相互作用，促进其增殖、侵袭和转移。
3.1 CXCL16-CXCR6轴促进肿瘤进展
众多肿瘤细胞表达CXCR6受体，接收周围微环境中的CXCL16信号后，可通过激活致癌信号通路增强特定癌症类型的增殖、侵袭和转移。肿瘤相关炎症通过塑造有利于肿瘤细胞迁移和侵袭的微环境，成为癌症进展的关键早期驱动因素。该炎症过程不仅诱导CXCL16分泌，还依赖CXCL16维持，从而形成自我持续的循环，持续促进肿瘤细胞扩散。
3.1.1 升高的CXCL16水平增强肿瘤生长
sCXCL16由mCXCL16裂解释放，常促进肿瘤进展。卵巢癌患者血清中sCXCL16水平升高可作为生存率降低的预后指标，提示转移风险增加。使用ADAM10和ADAM17抑制剂进行的体外实验表明，抑制CXCL16从膜上脱落可显著降低A2780细胞和原代恶性卵巢癌细胞的迁移能力。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，CXCL16-CXCR6轴显著表达，其中腺癌（AC）细胞中CXCR6表达更高，且较鳞状细胞癌（SCC）细胞具有更强的迁移和侵袭能力，这种差异归因于CXCL16刺激后金属蛋白酶表达的不同。结直肠癌（CRC）患者血清中sCXCL16水平升高可增强CRC细胞的增殖、迁移和侵袭。在胃癌（GC）中，骨髓间充质干细胞产生的sCXCL16与未分化MKN45细胞上的CXCR6受体相互作用，促进其增殖。关于前列腺癌，sCXCL16促进PC3和LNCap细胞的侵袭，诱导表达CXCR6的癌细胞迁移并增强其增殖。体内外实验均证明sCXCL16刺激黑色素瘤IGR37和IGR39细胞增殖。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，sCXCL16血清水平升高与PDAC细胞侵袭性增强相关，且与ADAMs的表达相关。此外，在施万细胞瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、NSCLC、GC和肝细胞癌中，CXCL16/CXCR6轴的表达均与肿瘤生长、增殖、侵袭和转移相关。
3.1.2 CXCL16-CXCR6轴激活多种信号通路增强肿瘤生长
该轴启动下游信号通路共同促进肿瘤恶性进展。Src-FAK-ERK/RhoA通路作为趋化性迁移的直接介质，快速调节细胞骨架重组以产生迁移的主要动力。该通路还影响JAK-STAT3和PI3K-Akt通路，调控与增殖相关的基因表达，控制快速细胞生长和存活。NF-κB通路是炎症微环境的关键调节因子，通过促进促炎因子和抗凋亡蛋白的表达，促进肿瘤免疫逃逸。在乳腺癌中，ADAM10上调导致sCXCL16释放增加，后者与CXCR6结合激活Src，进而磷酸化FAK，形成信号枢纽进一步刺激ERK，同时FAK和CXCR6协同激活RhoA，促进细胞骨架重组和基因表达，介导肿瘤细胞迁移和侵袭。sCXCL16增强TNF-α对DLBCL细胞的细胞毒性。在GC中，CXCL16通过旁分泌方式激活CXCR6下游的STAT3信号通路，直接上调癌基因Ror1，形成CXCL16-STAT3-Ror1轴驱动GC进展。鼻咽癌和神经纤维瘤的研究表明，ERK MAPK信号通路是sCXCL16促进肿瘤进展的途径。在PDAC中，PI3K激活不仅直接上调CXCL16表达，还使CXCL16进一步激活PI3K，形成CXCL16/PI3K自分泌正反馈环促进肿瘤生长。在前列腺癌中，PC3和C4-2B细胞的迁移通过激活CXCR6受体并启动下游PI3K、Akt/PKB和mTOR信号通路实现。PI3K-Akt通路也参与SKOV-3（卵巢癌）和BHP10-3（甲状腺癌）细胞的迁移过程。在卵巢癌中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过NFκb和PI3K/Akt通路增强CXCL16-CXCR6轴，促进肿瘤侵袭和迁移。
3.1.3 CXCL16-CXCR6轴吸引细胞形成免疫抑制环境
该轴在肿瘤细胞和TME中多种细胞广泛表达，同时招募具有抗肿瘤能力的淋巴细胞和发挥免疫抑制效应的髓系细胞，形成动态竞争。但在肿瘤进展后期，促肿瘤效应占主导。癌症相关成纤维细胞（CAFs）是CXCL16的重要来源，尤其在三阴性乳腺癌和NSCLC中。间充质干细胞（MSCs）被招募到TME后，响应局部刺激上调CXCL16表达，吸引大量免疫抑制细胞如调节性T细胞，与MSCs共同抑制抗肿瘤免疫，促进免疫逃逸。在GC中，Wnt5a-Ror2信号通路在骨髓间充质干细胞中至关重要，导致sCXCL16产生并增强癌细胞生长。在前列腺癌和乳腺癌中，该轴刺激MSCs增强癌细胞转移。在乳腺癌中，MSC产生的细胞因子促进TAMs和髓系来源抑制细胞（MDSCs）的招募。巨噬细胞在建立肿瘤炎症环境中起关键作用，sCXCL16可能作为趋化因子促进巨噬细胞极化。在胶质瘤中，CXCL16/CXCR6轴与巨噬细胞之间的反馈相互作用在维持和进展中尤为显著，小胶质细胞可表达该轴，并被巨噬细胞调节以支持胶质瘤迁移和侵袭。该轴不直接启动上皮-间充质转化（EMT）程序，但通过招募特定免疫细胞和激活关键信号通路间接促进EMT。ADAM10介导的CXCL16蛋白水解脱落是促进EMT的关键步骤。在GC中，CXCL16通过激活Akt和MAPK信号通路诱导EMT，表现为Snail、Slug和β-catenin等EMT相关转录因子上调，以及上皮标志物E-cadherin下调。一旦癌细胞获得EMT表型并形成具有增强侵袭和迁移能力的亚群，其浸润到血管周围特定“门户”位点依赖于趋化因子引导的机械化学趋化作用。
3.2 CXCL16-CXCR6轴抑制肿瘤进展
3.2.1 CXCL16/CXCR6轴介导免疫细胞招募
CXCL16作为趋化因子，与淋巴细胞表面的CXCR6受体相互作用，启动与激活相关的细胞内信号通路，显著增强效应淋巴细胞的活动和功能。激活的细胞毒性T细胞和NK细胞分泌穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，促进肿瘤细胞膜孔形成并诱导凋亡，同时促进Th1型免疫应答，增强免疫监视，并通过死亡受体途径促进肿瘤细胞程序性死亡。在TME中，树突状细胞（DCs）分泌CXCL16，在血管周围建立局部趋化因子微环境，选择性招募CXCR6阳性的免疫细胞亚群，包括细胞毒性CD8
+ T细胞、组织驻留记忆T细胞（TRM）、NKT细胞和上皮内淋巴细胞（IELs），这些亚群均具有强效抗肿瘤活性。该轴支持血管周围肿瘤基质中细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）与DCs的持续相互作用，优化抗肿瘤效果。表达CXCR6的T细胞被CXCL16招募，并与表达CXCR6的DCs相遇后被激活，扩增并定位到肿瘤部位执行杀伤功能。CXCR6阳性CD8
+ T细胞在介导抗肿瘤反应中至关重要。
3.2.2 CXCR6
+CD8
+ T细胞具有高细胞毒性
CXCR6
+ T细胞以高致病潜力著称，但在肿瘤背景下，CXCR6
+CD8
+ T细胞表现出增强的细胞毒性能力。在免疫活性肿瘤中，该亚群能有效识别并释放穿孔素（PRF）和颗粒酶（GMZ）等细胞毒性物质，直接靶向并消灭癌细胞。作为效应记忆T细胞的关键亚群，它们能在肿瘤内长期存在，维持功能活性，参与持续免疫监视。研究表明，鼠和人乳腺癌细胞分泌活性趋化因子CXCL16，可与Th1细胞上的CXCR6受体相互作用，激活CD8效应T细胞并促进其招募至炎症部位。CXCL16还增强带有CXCR6的活化NK细胞向受照射的乳腺癌细胞移动，提升NK细胞的抗肿瘤效果。在上皮性卵巢癌中，CXCR6表达与淋巴结转移显著相关，表明该轴在肿瘤生长、增殖、侵袭和转移潜力中发挥关键作用。在CRC中，CXCL16高表达是阳性预后指标，并与肿瘤浸润淋巴细胞水平升高相关。人和鼠研究均显示，CXCR6在TRM细胞上显著存在，对其在肿瘤组织中的定位和改善卵巢癌保护性反应至关重要。在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中，CXCR6主要在T细胞和NK细胞上表达，通过CXCL16-CXCR6轴促进T/NK-髓系相互作用，表达CXCL16的巨噬细胞和树突状细胞招募CXCR6
+ T和NK细胞，这些细胞具有增强的细胞毒性，从而增强抗肿瘤免疫。CXCR6
+CD8
+ T细胞的瘤内浸润程度是小细胞肺癌（SCLC）患者预后的关键决定因素。通过该轴，LGMN
+巨噬细胞可将ICEP2
+ CD8
+ T细胞招募至肿瘤核心，这可能与GC中抗PD-1治疗的耐药性有关。
3.2.3 CXCL16在肿瘤发生中的多面角色
与sCXCL16在大多数癌症中促进肿瘤进展的作用相反，针对DLBCL的体外研究表明，sCXCL16通过结合CXCR6激活NF-κB信号通路，导致细胞外TNF-α浓度升高，上调ADAM10表达以诱导sCXCL16分泌，增强TNF-α诱导的凋亡，并抑制肿瘤细胞增殖。肾癌患者活检分析显示，CXCL16表达与肾细胞癌（RCC）生长减少相关，高表达患者生存率显著提高。上述研究表明，sCXCL16在肿瘤中的具体功能可能取决于肿瘤类型、疾病阶段和作用机制。此外，对NSCLC的临床病理观察显示，基质相关肿瘤中mCXCL16高表达与生存率升高相关，但其他研究提示sCXCL16增强NSCLC细胞的侵袭性，表明CXCL16在肺癌中可能根据其可溶型或细胞型发挥不同作用。
4 炎症性疾病
在炎症性疾病中，mCXCL16主要促进免疫细胞的局部招募和滞留，sCXCL16参与炎症细胞的长距离趋化，两者协同启动和维持炎症反应。然而，CXCR6在不同免疫细胞（如Th17和NKT细胞）中的运作机制存在显著差异。当前研究主要集中在单个细胞类型，缺乏对CXCR6介导的细胞间相互作用和协同效应的系统分析，相关分子通路有待进一步阐明。因此，调节CXCL16表达平衡或直接靶向CXCR6以抑制病理性细胞招募，可能将该轴导向有益调控，为炎症相关疾病提供新治疗策略。
4.1 CXCL16/CXCR6轴可作为预测和评估炎症性疾病风险及严重程度的生物标志物
4.1.1 多发性硬化症
多发性硬化症（MS）的主要发病机制是CD4
+ T细胞介导的自身免疫反应，导致血脑屏障破坏和中枢神经系统脱髓鞘。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型显示，CXCR6在快速增殖、分化并分泌大量炎症细胞因子的致病性CD4
+ T细胞亚群中显著表达。这些CXCR6
+ CD4
+ T细胞产生IL-17、GM-CSF、TNF-α和IFN-γ等炎症介质，直接导致髓鞘降解和神经元损伤。使用抗CXCR6抗体靶向并清除浸润脊髓的CXCR6
+CD4
+ T细胞，不仅能有效预防EAE发病，还能对已发病小鼠产生显著治疗效果，逆转疾病进展并改善神经症状。
4.1.2 动脉粥样硬化
在动脉粥样硬化（AS）中，炎症刺激激活血管内皮细胞后，sCXCL16显著上调，在疾病病理生理中起关键作用。ADAM10/17蛋白酶裂解mCXCL16释放sCXCL16进入血液，持续炎症刺激导致血浆sCXCL16水平升高。sCXCL16通过CXCR6受体依赖机制促进血小板在血管壁上的初始滚动和捕获，同时膜锚定的mCXCL16作为强力粘附配体，为血小板提供稳定附着点，最终导致斑块表面异常血小板聚集，增加血栓风险。CXCL16作为趋化因子，通过其特异性受体CXCR6有效招募Th1细胞、CD8
+ T细胞和NK细胞至血管内膜，直接加剧炎症反应。可溶性CXCL16可作为AS的潜在生物标志物，将炎症与代谢风险联系起来，其促炎作用在急性冠脉综合征中尤为显著。遗传学证据提示，某些CXCL16单倍型可能通过上调其信号通路（包括P2X7R激活）加剧斑块形成。在病变部位，IFN-γ、IL-2和IL-15等细胞因子共同调节CXCL16/CXCR6轴，通过促进泡沫细胞形成和T细胞归巢推动疾病进展。sCXCL16可能具有良好的流行病学和临床应用的生物标志物特性，靶向抑制CXCL16被认为是AS治疗的有前景策略。
4.1.3 类风湿关节炎
CXCL16/CXCR6轴在类风湿关节炎（RA）发病机制中起关键促炎作用，主要功能是促进致病性免疫细胞向关节部位靶向迁移。在TNF-α和IL-17等炎症介质作用下，滑膜内成纤维细胞和内皮细胞上调趋化因子CXCL16，而外周循环中活化的致病性免疫细胞（如Th17细胞和细胞毒性CD8
+ T细胞）高表达其唯一受体CXCR6。当这些CXCR6阳性细胞穿过发炎关节时，在CXCL16趋化梯度引导下被选择性招募、粘附并浸润滑膜组织。浸润关节后，Th17细胞分泌大量IL-17等促炎介质，进一步活化滑膜细胞，加剧炎症反应并促进破骨细胞分化，导致骨侵蚀。该过程形成自我放大的正反馈环：浸润细胞分泌的因子刺激局部CXCL16产生增加，进而招募更多炎症细胞，导致慢性炎症持续和血管翳形成及关节破坏。临床研究显示，RA患者血清中sCXCL16水平显著升高，且与疾病活动度正相关。深入研究显示，滑膜中CXCR6阳性T细胞呈现高度活化状态，IL-15等细胞因子可刺激T细胞上调CXCR6，增强其向CXCL16的迁移并促进IFN-γ分泌。在幼年特发性关节炎中，该轴与CXCR3协同促进T细胞招募。此外，CXCL16-CXCR6轴通过激活JAK2/STAT3等信号通路上调RANKL表达，直接促进破骨细胞分化，导致骨破坏。在某些病理场景（如假体关节感染）中，该轴可能转而招募CXCR6阳性调节性T细胞以建立免疫抑制微环境，产生有害反馈环，表明其功能具有背景依赖性。因此，靶向该轴为精准干预关节炎相关炎症、骨破坏和病理性免疫微环境提供了有前景的策略。
4.1.4 银屑病
CXCL16-CXCR6信号通路是银屑病炎症过程的基础机制。在IL-17和TNF-α等细胞因子刺激下，角质形成细胞、树突状细胞等皮肤驻留细胞上调CXCL16表达。该趋化因子特异性吸引循环系统中表达CXCR6的致病性Th1、Th17、细胞毒性T淋巴细胞和中性粒细胞至真皮环境。一旦被招募，这些免疫细胞被激活并分泌大量IL-17A和IFN-γ等关键炎症介质，直接诱导角质形成细胞过度增殖和表皮增厚，形成自我持续的正反馈环。该环中，炎症细胞因子进一步刺激皮肤细胞产生更多CXCL16，持续吸引炎症细胞，导致慢性皮损持续。该轴也参与疾病复发，致病性组织驻留记忆T细胞高表达CXCR6，促进其在皮肤中长期滞留。激活后，这些细胞不仅分泌炎症介质，还刺激角质形成细胞产生更多趋化因子，建立复杂的炎症网络，导致慢性复发。研究表明，UBE2L3缺陷以及TLR7等上游信号通路通过上调CXCL16参与该过程。因此，CXCL16/CXCR6轴被确定为银屑病炎症回路的关键组成部分，是前景广阔的靶点，抑制该通路可能实现皮肤特异性炎症的精准减轻。
4.1.5 肺炎
CXCL16/CXCR6轴在肺部感染中发挥关键双重功能。病原体入侵后，肺组织细胞上调CXCL16，趋化性吸引表达CXCR6的NKT细胞、ILCs和CD8
+ T细胞至感染部位。然而，这些招募的免疫细胞过度激活可引发“细胞因子风暴”，损伤肺泡上皮细胞，导致急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS），在重症流感和COVID-19中尤为明显，患者血清sCXCL16水平升高与疾病严重程度增加相关。该轴也是肉芽肿性炎症中效应T细胞定位的关键调节因子。此外，CXCL16可通过诱导活性氧（ROS）和破坏上皮屏障等机制直接加重肺损伤。因此，该轴是肺部炎症和损伤的核心驱动因素之一。
4.1.6 哮喘
在哮喘患者气道中，气道上皮细胞、平滑肌细胞等在过敏原或IL-4、IL-13等细胞因子刺激下上调CXCL16表达，促进表达CXCR6的Th2细胞趋化性吸引至气道黏膜。Th2细胞在哮喘相关2型炎症中起关键作用，分泌IL-4、IL-5和IL-13，增强嗜酸性粒细胞浸润、免疫球蛋白E（IgE）产生和黏液分泌。招募的Th2细胞产生的IL-13可进一步诱导气道结构细胞表达CXCL16，形成正反馈环，放大并持续炎症反应。Zou等人向OVA致敏的哮喘小鼠施用抗CXCR6抗体，有效清除肺组织中表达CXCR6的CD4 T细胞，显著降低CXCR6和CXCL16蛋白水平，从而减轻气道炎症、黏液高分泌、血清抗OVA IgE浓度、IL-17A和IFN-γ水平以及肺组织炎症细胞浸润。Liu等人通过敲除小鼠CXCL16，发现H2-DM下调，损害树突状细胞抗原加工和呈递，从而减弱Th2介导的气道炎症，减少支气管周围炎症细胞浸润、气道黏液分泌和黏液相关蛋白表达。这些研究一致表明，靶向CXCR6-CXCL16轴是治疗哮喘的新型有前景策略，尤其适用于Th2优势和高嗜酸性粒细胞表型哮喘。
4.2 CXCL16-CXCR6轴在动脉粥样硬化中发挥积极作用：mCXCL16作为清道夫受体
在动脉粥样硬化初始阶段，内皮细胞功能障碍促进低密度脂蛋白（LDL）浸润并滞留在内膜下，氧化形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL催化慢性炎症反应，是动脉粥样硬化斑块发展的主要因素。在此期间，激活的血管平滑肌细胞、巨噬细胞等细胞上的mCXCL16通过其清道夫受体结构域特异性识别、结合并内化ox-LDL以及凋亡或坏死细胞的细胞碎片。这种清除机制有效减少血管壁内ox-LDL积累，防止凋亡细胞进展为继发性坏死。因此，在AS早期，mCXCL16的正常功能对维持血管壁稳态和延缓斑块进展至关重要。然而，当脂质积累或炎症刺激持续存在时，该保护机制可能受损。内化大量ox-LDL的巨噬细胞可分化为泡沫细胞，当脂质负荷超过巨噬细胞清除能力时，可能导致凋亡和坏死，加剧斑块不稳定性。这表明在AS早期，mCXCL16的适度清除功能起保护作用，而在AS中晚期，mCXCL16过度激活可能促进疾病进展。
5 靶向CXCL16/CXCR6轴的药物
通过系统文献综述，主要作用于该轴的药物包括天然化合物、受体抑制剂和他汀类。作用机制主要分为两部分：一方面，药物直接作用于CXCR6，抑制其表达并阻止CXCR6阳性免疫细胞招募；另一方面，通过干扰ADAM10激活，抑制mCXCL16裂解，增加功能性mCXCL16在膜上的积累，并进一步减少sCXCL16的生成和释放。具体药物包括黄芩素（多发性硬化症，限制CXCR6
+T细胞浸润）、莪术醇（银屑病，下调CXCR6抑制TRM细胞活性）、他汀类（冠心病，抑制ADAM10下调CXCL16释放）、P2X7R抑制剂A438079（儿童肾病综合征，减少CXCL16释放）、Alirocumab（家族性高胆固醇血症，抑制PCSK9减少CXCR6
+细胞和CXCL16释放）、化合物81和17（肝细胞癌，降低CXCR6表达）、白藜芦醇（1型糖尿病，抑制ADAM10介导的CXCL16裂解）、GI254023X（抑制ADAM10减少sCXCL16释放）、七叶皂苷（胃癌，降低sCXCL16表达并增加跨膜型表达）、SBI-457（肝细胞癌，拮抗CXCR6并破坏CXCR6/β-catenin串扰）、MAPKK抑制剂（动脉粥样硬化，减少CXCL16释放）、抗CXCL16中和抗体（感染和肾小球肾炎，阻断CXCL16活性）。
6 总结与展望
CXCL16/CXCR6轴在肿瘤免疫中发挥双重作用，主要源于CXCL16不同亚型介导的相反生物学功能。一方面，该轴是抗肿瘤免疫的关键调节因子，TME中CXCR6高表达促进CD8
+ T细胞浸润，并与抗PD-1治疗改善结局相关，表明其作为增强肿瘤免疫治疗靶点的潜力。另一方面，通过ADAM10介导的mCXCL16裂解产生的sCXCL16，可能通过TAMs或MDSCs促进免疫抑制微环境，损害T细胞功能。因此，干预策略需高度精准：既要富集或激活CXCR6
+ T细胞以增强抗肿瘤免疫，又要抑制ADAM10介导的CXCL16裂解以减轻sCXCL16的促肿瘤效应，通过双向调控优化疗效。在AS中，当前研究主要认为CXCL16是促炎和促动脉粥样硬化因子，但早期研究表明mCXCL16在AS初始阶段可能通过清道夫受体功能发挥保护作用。适度增强mCXCL16表达和积累，增强其清除氧化脂质和凋亡细胞的能力，可能有助于早期AS斑块稳定并减缓疾病进展，但mCXCL16从抗AS转向促AS的具体条件尚不清楚。在自身免疫性疾病和慢性炎症中，治疗目标是减轻该轴相关的致病效应，关键策略包括阻断CXCR6介导的炎症细胞招募和减少sCXCL16产生。因此，对该轴的调控需超越简单的“激活”或“抑制”，采取“条件特异性靶向”策略，根据疾病阶段、病理特征和靶细胞群进行选择性精准调节。当前研究面临挑战：该轴的双刃剑特性增加了靶向治疗开发难度，其时间动态和“干预窗口”缺乏精确界定；临床研究缺乏大规模前瞻性队列验证，动物模型与人类存在差异；技术层面缺乏标准化检测方法区分sCXCL16和mCXCL16；药物开发存在脱靶效应、系统性免疫抑制风险和耐药性等问题。基础机制方面，ADAM蛋白酶家族裂解mCXCL16的调控机制未完全阐明，下游信号网络复杂性研究不足。总之，该轴有望从基础研究转化为临床工具，但需系统解决上述挑战。
