《Frontiers in Immunology》：Association of serological markers with endoscopic mucosal healing and disease activity in patients with inflammatory bowel disease: a retrospective study
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目的：本研究旨在探讨血清学标志物与炎症性肠病（IBD）患者诊断中内镜黏膜愈合及炎症之间的关联。方法：回顾性分析2022年12月至2024年6月入院的200例IBD患者（91例溃疡性结肠炎[UC]和109例克罗恩病[CD]）的临床资料，同时纳入100例健康对照者
目的：本研究旨在探讨血清学标志物与炎症性肠病（IBD）患者诊断中内镜黏膜愈合及炎症之间的关联。方法：回顾性分析2022年12月至2024年6月入院的200例IBD患者（91例溃疡性结肠炎[UC]和109例克罗恩病[CD]）的临床资料，同时纳入100例健康对照者。以梅奥内镜评分（MES）为标准，将UC患者分为非活动组（n=23）和活动组（n=68）；基于克罗恩病简化内镜评分（SES?CD），将CD患者分为非活动组（n=28）和活动组（n=81）。比较C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子?α（TNF?α）、红细胞沉降率（ESR）、血小板计数（PLT）和白蛋白（ALB）水平。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估预测效能，并采用Spearman相关性分析检验相关性。结果：与对照组相比，UC组和CD组的CRP、TNF?α、ESR和PLT水平显著升高，而ALB水平降低（p < 0.05）。在非活动期患者中，UC组和CD组的CRP、TNF?α、ESR和PLT水平均低于活动期患者，而ALB水平高于活动期患者（p < 0.05）。对于UC患者，CRP、TNF?α、ESR、PLT和ALB评估黏膜愈合的曲线下面积（AUC）分别为0.825、0.712、0.810、0.770和0.769，联合检测AUC为0.922，优于单一标志物（CRP：Z = 2.340，p = 0.019；TNF?α：Z = 3.488，p < 0.001；ESR：Z = 2.197，p = 0.028；PLT：Z = 2.683，p = 0.007；ALB：Z = 2.026，p = 0.043）。对于CD患者，CRP、TNF?α、ESR、PLT和ALB预测黏膜愈合的AUC分别为0.805、0.738、0.763、0.804和0.723；联合检测AUC为0.904，高于单项检测。在UC和CD患者中，CRP、TNF?α、ESR和PLT水平与疾病炎症呈正相关，而ALB呈负相关（p < 0.001）。结论：血清CRP、TNF?α、ALB、ESR和PLT水平与IBD的黏膜愈合及炎症相关，提示其可作为上述状态的生物标志物。
该研究发表于《Frontiers in Immunology》。炎症性肠病（IBD）是临床常见的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。内镜在IBD诊断、病情评估及治疗监测中具有不可替代的作用，其中内镜黏膜愈合逐渐成为治疗效果和疾病控制的关键指标，实现黏膜愈合的患者疾病复发风险降低，长期预后相对较好。炎症活动表现为肠黏膜损伤，活动期可见多种病理改变，可直观反映当时肠道炎症严重程度，因此评估炎症活动度对IBD治疗决策至关重要。粪便钙卫蛋白（FC）目前被公认为与内镜活动度强相关的无创生物标志物，并被多项指南推荐用于IBD疾病监测，但FC检测需患者提供粪便样本，部分患者依从性差或样本采集不当，限制了其临床应用。相比之下，常规血清学指标具有可及性高、可重复性好、患者负担小的优势。既往研究多聚焦于单一标志物，缺乏多病理维度的系统整合。为此，研究人员基于已确立的病理生理作用及对IBD肠道炎症和黏膜完整性的已知相关性，策略性地选取五项常规血清学参数，涵盖急性炎症反应（CRP、ESR）、血小板介导的免疫激活（PLT）、营养/炎症状态（ALB）及关键细胞因子驱动炎症（TNF?α），假设该组合可提供更全面的无创黏膜愈合评估，且这些指标在大多数临床场景中常规、低成本检测，相较于专用或粪便检测可能具有更广泛适用性，从而开展此项回顾性研究。
研究人员开展的是一项回顾性研究，样本队列来源于2022年12月至2024年6月上海交通大学医学院附属第六人民医院收治的IBD患者，最终纳入200例IBD患者（91例UC、109例CD），同时选取同期100例健康体检者作为对照组。主要关键技术方法包括：根据纳入与排除标准筛选患者与健康对照并分组；在入院48小时内、任何诱导治疗启动前采集空腹外周静脉血，检测CRP、TNF?α、ESR、PLT、ALB等血清学指标；由两名对血清学结果盲化的经验丰富的内镜医师在同一天行全结肠镜（UC）或回结肠镜（CD）检查，分别采用梅奥内镜评分（MES）和克罗恩病简化内镜评分（SES?CD）评估内镜疾病活动度并据此分为非活动组与活动组；采用独立两样本t检验或Mann–Whitney U检验比较连续变量，卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，Spearman秩相关分析血清学指标与IBD患者疾病活动度的相关性，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析各血清学指标单独及联合评估IBD患者内镜非活动状态（“非活动”状态）的价值，采用二元Logistic回归建立联合概率模型进行联合预测，并使用Bootstrap法（1000次重抽样）对联合模型进行内部验证。
3 Results
3.1 General information
三组间性别分布与年龄无显著差异（p > 0.05），CD组与UC组间内镜愈合情况无显著差异（p > 0.05）。
3.2 Comparison of serologic index levels between IBD patients and controls
与对照组相比，UC组和CD组的CRP、TNF?α、ESR、PLT水平显著升高（p < 0.05），ALB水平显著降低（p < 0.05）；UC组与CD组间CRP、TNF?α、ESR、PLT、ALB水平无显著差异（p > 0.05）。
3.3 Comparison of serum parameters in patients with IBD between inactive group and active group
基于内镜疾病活动度将UC组（MES ≤1为非活动组n=23，MES ≥3为活动组n=68）和CD组（SES?CD ≤2为非活动组n=28，SES?CD ≥5为活动组n=81）进一步分组。与活动组相比，UC和CD非活动组的CRP、TNF?α、ESR、PLT水平显著更低（p < 0.05），ALB水平显著更高（p < 0.05）。
3.4 Performance of serum biomarkers in identifying endoscopic inactivity in patients with IBD
UC患者中，CRP、TNF?α、ESR、PLT、ALB预测内镜非活动炎症的AUC分别为0.825、0.712、0.810、0.770、0.769；五项指标联合的AUC为0.922，高于任一单一指标（均与各单一指标比较p < 0.05），联合预测最佳截断值为0.18，此时敏感性86.92%，特异性85.29%，约登指数0.723。CD患者中，上述五项指标预测的AUC分别为0.805、0.738、0.763、0.804、0.723；联合AUC为0.904，高于单一指标（均p < 0.05），联合预测最佳截断值为?0.93（源于Logistic回归常数项与回归系数线性组合，为logit转换后联合预测概率），此时敏感性85.71%，特异性82.72%，约登指数0.731。Bootstrap内部验证显示UC组偏校正AUC为0.906（95% CI：0.877–0.929），CD组为0.886（95% CI：0.859–0.913），模型拟合良好且具一定潜在泛化性。
3.5 Comparison of serum indicators in patients with different levels of inflammatory activity
活动期UC患者中，CRP、TNF?α、ESR、PLT水平随严重程度加重逐步升高（p < 0.05）；中度组ALB显著低于轻度组（p < 0.05），但中度与重度组间无统计学差异（p > 0.05）。活动期CD患者中，CRP和PLT水平随严重程度加重逐步升高（p < 0.05）；中度组TNF?α显著高于轻度组，ALB显著低于轻度组（p < 0.05），但中度与重度组间TNF?α、ALB无显著差异（p > 0.05）；轻度与中度、中度与重度间ESR无显著差异（p > 0.05），但轻度与重度间ESR差异显著（p < 0.05）。
3.6 Correlation analysis between serum indicators and inflammatory activity of the disease
Spearman相关性分析显示，在UC组和CD组中，CRP、ESR、PLT均与炎症活动程度呈正相关（p < 0.05），ALB呈负相关（p < 0.05）；UC组中TNF?α与炎症活动程度呈正相关（r=0.659，p < 0.001），CD组中TNF?α亦呈正相关（r=0.627，p < 0.001）。
讨论部分总结：UC和CD具有慢性、复发?缓解交替的流行病学特征，内镜虽是评估疾病活动的金标准，但受限于有创性、成本高、患者耐受差、肠道准备时间长及相关并发症风险，因此建立准确、低成本、可及的黏膜愈合程度指标至关重要，且应安全、及时、简便地应用于IBD患者诊疗管理。血清学标志物作为反映肠道疾病、免疫功能及全身炎症的客观检测，近年在其诊断、病情评估、治疗选择及疗效监测中显示出潜在价值。本研究发现CRP、TNF?α、ESR、PLT和ALB均与IBD患者内镜疾病活动度显著相关，提示其可作为评估IBD黏膜状态的无创生物标志物。CRP是急性期反应蛋白，炎症中受IL?6、TNF?α等细胞因子刺激由肝细胞合成释放，IBD持续肠黏膜炎症刺激致CRP升高，炎症控制不佳、黏膜愈合不足时合成分泌持续升高。ESR是炎症标志物，感染炎症时升高，与CRP评估炎症价值相似，升高反映红细胞聚集增加，多见于活动或复发疾病并与炎症密切相关。PLT在止血、血管修复及免疫炎症反应中起关键作用，炎症状态下造血微环境改变，多种细胞因子和生长因子升高刺激骨髓巨核细胞增殖分化致血小板生成增加。ALB由肝脏合成释放入外周循环，代谢受多因素调控，IBD中TNF?α、IL?6等炎症因子直接作用于肝细胞抑制ALB合成，同时肠炎症损害黏膜屏障致肠道蛋白丢失增加，多方面因素最终致ALB降低。TNF?α主要由活化巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞等分泌，正常情况下参与宿主防御并促进炎症清除病原体，但IBD中过表达可致持续肠炎和组织损伤，通过结合TNFR1和TNFR2激活下游信号通路致炎症介质释放及组织损伤，参与IBD发病。本研究还发现UC和CD中上述五项指标预测内镜非活动炎症的AUC均大于0.7，联合应用AUC超过0.9，提示血清CRP、ESR、PLT、ALB可作为预测IBD内镜活动度的有价值血清学指标，联合应用预测价值更高。ESR主要取决于血浆蛋白成分比值变化，IBD患者炎症因子增加使纤维蛋白原、球蛋白等血浆成分升高致沉降加快，故监测血清ESR可为IBD临床评估提供参考。Bahaa A等人报道IL?6和CRP在评估IBD疾病活动中具良好临床价值，与本研究发现一致。不同血清学指标从不同角度反映IBD炎症状态、免疫状态及肠黏膜修复，综合分析可更准确评估疾病并提高预测准确性。本研究亦发现上述血清指标水平与IBD炎症活动程度相关：肠炎严重程度与CRP升高有关，此时球蛋白等血浆大分子更明显增加致血沉加快，ESR与炎症活动正相关可辅助判断肠炎严重程度；PLT升高可能与IBD炎症环境及血小板生理功能属性有关，炎症状态下血小板活化，一方面参与炎症部位免疫调节和组织修复，另一方面与血管内皮细胞、白细胞相互作用进一步促进炎症反应，最终使血中PLT计数增加；IBD活动期肠黏膜炎症损伤破坏肠屏障功能，大量炎症介质入血引发全身炎症反应，此过程损害肝脏代谢功能，使资源转向急性期反应蛋白合成而减少ALB合成，同时炎症致代谢需求增加加速白蛋白分解代谢、降低血ALB水平，多因素联合下ALB随疾病活动增加而降低。这些血清标志物变化与IBD患者病情严重度密切相关，可作为疾病评估的有价值生物标志物。本研究局限性包括：IBD发病机制复杂，所纳入参数有限；为单中心探索性分析，所有截断值基于本队列确定，无独立外部队列验证，结论泛化性需未来多中心大样本研究确认；非活动样本量有限（UC 23例、CD 28例），受事件每变量（EPV）原则限制未能行多变量分析调整年龄、病程、治疗等潜在混杂因素；受回顾性单中心设计及无外部验证队列限制，所报截断值和联合AUC应视为假设生成而非临床确定性结论；未提供直接因果实验证据，标志物作用由相关性和既往文献推断；因回顾性性质无FC数据，无法将五项血清标志物与FC直接比较，也无法评估所提血清检测组合相对于粪便钙 Protectin的增量预测价值，未来仍需将该血清组合与FC比较并开展前瞻性动态随访以充分评估血清参数在IBD管理中的临床应用场景。
结论部分翻译：血清CRP、ESR、PLT、ALB和TNF?α水平与IBD患者的内镜黏膜愈合及疾病活动相关。然而，鉴于回顾性、单中心设计，这些标志物应被视为内镜的辅助手段而非替代物。在临床实施前仍需开展具有预设截断值的前瞻性多中心研究。
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