《Frontiers in Immunology》：Association of serum adalimumab levels and immunogenicity with clinical response in non-infectious uveitis: a real-world cohort study
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摘要目的：评估非感染性葡萄膜炎（NIU）患者的血清阿达木单抗（ADA）水平，识别与药物暴露相关的因素——包括抗阿达木单抗抗体（AAA）——并评估其与眼内炎症控制之间的关系。
方法：本研究为回顾性、观察性、单中心研究，纳入2019年10月至2024年1月期间于
摘要目的：评估非感染性葡萄膜炎（NIU）患者的血清阿达木单抗（ADA）水平，识别与药物暴露相关的因素——包括抗阿达木单抗抗体（AAA）——并评估其与眼内炎症控制之间的关系。
方法：本研究为回顾性、观察性、单中心研究，纳入2019年10月至2024年1月期间于西班牙巴塞罗那临床医院（Hospital Clínic de Barcelona）接受ADA治疗，且至少进行过1次血清ADA水平和AAA主动评估的NIU患者。
结果：共从65例患者获得135次检测。完全应答患者的平均血清ADA水平高于部分应答者（8.28 μg/mL 对 5.57 μg/mL；p = 0.016）和无应答者（8.28 μg/mL 对 6.21 μg/mL；p = 0.012）。在135次检测中，有18次检测到AAA（13.3%）。可检测到AAA的患者血清ADA水平显著更低（1.44 μg/mL；p < 0.0001）。较低的ADA水平还与男性（p = 0.011）、肥胖〔体质量指数（BMI）>30 kg/m2；p = 0.006〕、全葡萄膜炎（p < 0.0001）、玻璃体炎存在（p = 0.0002）以及更长病程（p < 0.0001）相关。ADA单药治疗与联合常规免疫调节剂治疗之间未观察到显著差异（p = 0.91）。
结论：在NIU中，实现炎症完全控制的患者较部分应答或持续疾病活动患者表现出更高的血清ADA水平，提示药物暴露与炎症控制之间存在相关性。ADA暴露受患者相关及疾病相关因素影响，包括体质量指数（BMI）、炎症负荷、解剖学分型、免疫原性以及给药策略。这些发现支持主动治疗药物监测（TDM）在指导个体化治疗策略中的潜在作用。
该论文发表于《Frontiers in Immunology》，围绕非感染性葡萄膜炎（non-infectious uveitis，NIU）患者接受阿达木单抗（adalimumab，ADA）治疗时的药物暴露差异与免疫原性问题展开。葡萄膜炎是一组异质性眼内炎症性疾病，可造成显著视功能损害，且NIU常与系统性免疫介导疾病相关，是劳动年龄人群重要致残原因之一。尽管ADA作为抗肿瘤坏死因子α（TNF-α，tumor necrosis factor alpha）生物制剂，已成为非前部NIU的重要治疗手段，并在随机对照试验和真实世界研究中显示出良好的疗效，但临床实践中仍有部分患者存在原发性无应答或继发性失应答。造成这一现象的关键原因之一，在于单克隆抗体治疗中普遍存在的药代动力学变异和免疫原性，即不同患者之间血药浓度差异较大，并可能产生抗药抗体，进而影响药物清除、药物生物利用度和持续疗效。既往在类风湿关节炎、炎症性肠病和银屑病中的研究已提示，血清ADA水平与临床结局密切相关，而NIU领域相关证据仍相对有限，且缺乏明确治疗窗。因此，研究人员开展本研究，旨在系统评估NIU患者血清ADA水平、抗阿达木单抗抗体（AAA）状态及其与眼内炎症控制之间的关系，并探索影响药物暴露的患者和疾病因素，以支持更精准的个体化治疗。
本研究为单中心回顾性观察性队列研究，纳入2019年10月至2024年1月巴塞罗那临床医院眼部炎症专科接受ADA治疗且至少完成1次血清ADA和AAA检测的成人NIU患者。研究依托常规随访中的主动治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）策略，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测ADA谷浓度和AAA；临床疗效依据裂隙灯检查、眼底检查、光学相干断层扫描（OCT）、荧光素眼底血管造影（FA）及吲哚菁绿血管造影（ICGA）综合评估，并按完全应答、部分应答和无应答分类；统计学上在测量层面进行分析，并采用线性混合效应模型（LMM）控制重复测量带来的个体内相关性。样本来源为单中心成人NIU真实世界临床队列。
研究共纳入65例NIU患者，形成135次血清ADA/AAA检测。患者取样时中位年龄44岁，女性占56.9%，双眼受累者占75.4%，46.1%伴系统性免疫介导疾病。按解剖学分型，前葡萄膜炎8例，中间葡萄膜炎5例，后葡萄膜炎25例，全葡萄膜炎27例。用药时54.1%的检测来自ADA单药治疗，其余为联合糖皮质激素或常规免疫调节治疗。取样时66.7%的病例达到完全应答，19.2%为部分应答，14.1%为无应答，提示该队列总体治疗效果较好，但仍存在相当比例的持续活动或控制不充分病例。
在“Patient characteristics and uveitis profile”部分，研究首先描述了队列的基础临床特征、既往治疗暴露情况及TDM实施背景。结果显示，患者自葡萄膜炎确诊至随访检测的平均病程较长，且ADA启用前存在不同程度的既往糖皮质激素、常规免疫调节治疗及其他生物制剂暴露，说明该研究对象主要属于临床上需长期管理的复杂NIU人群。
在“Serum ADA levels and clinical response”部分，研究比较了不同临床应答状态下的血清ADA水平。结果表明，完全应答患者的平均血清ADA水平为8.28 μg/mL，显著高于部分应答者的5.57 μg/mL和无应答者的6.21 μg/mL。这一结果说明，在NIU中，更高的ADA系统暴露与更好的眼内炎症控制相关，支持ADA药代动力学暴露与药效学结局之间存在联系。换言之，若血药浓度不足，TNF-α阻断可能不完全，从而难以实现炎症的充分抑制。
在“Anti-adalimumab antibodies and their impact on drug exposure”部分，研究重点分析了免疫原性的影响。结果显示，AAA在13例患者中被检出，对应18次检测，占全部检测的13.3%。AAA阳性患者的平均血清ADA水平仅为1.44 μg/mL，而AAA阴性患者为8.39 μg/mL，差异极其显著，提示AAA与药物暴露降低密切相关。进一步分析发现，AAA阳性患者的完全应答率也明显低于AAA阴性患者，表明免疫原性不仅影响血药浓度，也与较差的临床疗效相关。研究还观察到，少数低滴度AAA患者在维持较高ADA水平时仍可保留疗效，提示并非所有AAA均具有同等中和能力；部分AAA可呈一过性，而持续性AAA更容易伴随ADA不可检出及临床失应答。对部分持续性AAA患者加用甲氨蝶呤后，AAA可转阴，但多数病例的ADA水平恢复有限，显示一旦形成明确药代动力学失败，单纯补救措施效果可能受限。
在“Determinants of serum ADA levels”部分，研究系统分析了影响ADA暴露的相关因素。双变量分析显示，男性患者ADA水平较低，但同时男性体重及体质量指数（BMI）更高，因此性别差异可能主要受体型因素混杂影响。较低ADA水平还与超重/肥胖、全葡萄膜炎、玻璃体炎、较长病程及既往接受系统治疗相关。给药策略方面，延长给药间隔者ADA水平较低，而强化给药者水平较高。进一步在线性混合效应模型中，BMI、玻璃体炎症、葡萄膜炎解剖学模式、AAA状态以及ADA给药方案被证实与血清ADA水平独立相关。这说明，药物暴露不仅受免疫原性影响，也受到炎症负荷、疾病范围和个体体型因素共同塑造。特别是全葡萄膜炎和玻璃体炎往往代表更高炎症负荷，可能导致药物清除增加或形成所谓“免疫学汇池”现象，从而降低循环药物浓度。
在“Association between LMM-identified factors and clinical response rates”部分，研究进一步考察了上述独立相关因素是否对应不同的临床完全应答率。结果显示，全葡萄膜炎患者的完全应答率最低，BMI较高者完全应答率也呈下降趋势，但组间差异未达统计学显著。相比之下，AAA阳性和采用延长给药间隔策略者的完全应答率较低，且具有统计学意义。这说明，部分影响血药浓度的因素已可在临床结局层面体现出来，尤其是免疫原性和剂量调整策略对疾病控制具有直接影响。
在“Impact of therapeutic drug monitoring on clinical management”部分，研究展示了TDM在真实世界管理中的实际价值。基于TDM结果，23.1%的患者停用了ADA，26.1%的患者进行了剂量调整，包括延长给药间隔和强化给药。对于活动性炎症且ADA水平偏低者，强化给药后部分患者获得了临床改善；而在缓解稳定且ADA水平充足或偏高者，延长给药间隔成为可行的去强化策略，但其中部分患者后续出现复发并伴ADA谷浓度下降，需要恢复标准给药。对于因AAA导致ADA不可检出的患者，TDM有助于识别免疫原性相关治疗失败，并支持换用其他生物制剂或终止治疗。研究还观察到，个别患者在ADA不可检出的情况下停药后仍维持缓解，提示TDM不仅有助于升级治疗，也可辅助合理减停药决策。
讨论部分指出，本研究提供了目前较大规模的单中心成人NIU主动TDM真实世界数据，整体结论与近年眼科领域相关研究一致，即血清ADA水平和AAA状态是具有临床意义的生物标志物。研究强调，TDM的核心价值在于区分药代动力学性暴露不足与药效学或机制性失败：若患者炎症活动而ADA水平偏低，可考虑强化剂量或处理免疫原性；若ADA水平充足但炎症持续，则更可能提示TNF-α非依赖性炎症机制，需要更换治疗靶点而非盲目加量。作者同时指出，本研究属于回顾性设计，TDM检测时点并未完全标准化，存在选择偏倚和随访间隔异质性；此外，不同检测方法之间的变异也限制了统一治疗阈值的建立。因此，未来仍需前瞻性、标准化、多中心研究进一步明确最佳监测频率、治疗范围及免疫原性动态演变规律。
研究结论部分可译为：研究结果支持NIU中血清ADA水平与炎症控制之间存在相关性，并强调免疫原性是治疗反应差异的重要决定因素。主动TDM有助于区分药代动力学性暴露不足与潜在机制性失败，指导剂量优化或治疗转换，并支持部分患者的治疗去强化。结合近期文献，这些结果支持在NIU的ADA治疗中采用更加个体化、以生物标志物驱动的治疗策略。
