帕金森病杏仁核亚区MRI改变与嗅觉功能相关

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Amygdala subregion MRI alterations in Parkinson’s disease correlate with olfactory function

　　

**摘要**
**目的**: 嗅觉功能障碍影响80–90%的帕金森病（PD）患者。杏仁核作为关键嗅觉节点，包含功能不同的亚区。研究人员研究了PD各阶段中九个杏仁核亚区的体积变化及其与嗅觉功能的关系。
**方法**: 在本横断面研究中，65例PD患者（40例早期，Hoehn-Yahr 1.0–2.5；25例晚期，3.0–5.0）和45例健康对照接受了高分辨率3D-T1WI MRI。自动分割量化了九个杏仁核亚区的双侧体积。嗅觉功能使用Sniffin’ Sticks（阈值、辨别、识别，TDI评分）评估。认知功能通过MMSE评估。统计分析包括采用Bonferroni校正的ANCOVA/GLM和Spearman偏相关。
**结果**: 与对照组相比，PD患者双侧皮质核（Co）、副基底核（AB）、皮质-杏仁核过渡区（CAT）和右侧前杏仁核区（AAA）体积显著减小（P < 0.05）。双侧Co和右侧AAA在早期PD中已减小。控制年龄、性别、教育程度和颅内体积后，杏仁核亚区体积与嗅觉评分无统计学显著相关性，但右侧AAA体积与阈值（R = 0.27）和TDI总分（R = 0.24）呈弱相关（P > 0.05）。此外，左侧内侧亚区（Me）体积与MMSE评分呈显著正相关（R = 0.29，P = 0.026）。
**结论**: PD涉及亚区选择性杏仁核萎缩，Co和AAA早期受累，随后是AB和CAT，呈右侧偏侧化模式。右侧AAA体积与嗅觉功能之间的弱相关性提示其在PD相关嗅觉功能障碍中的特定作用，为其结构基础提供了新见解。此外，左侧Me体积与MMSE的相关性独立于疾病阶段，提示其为认知功能的结构生物标志物。

**论文解读：帕金森病杏仁核亚区MRI改变与嗅觉功能的相关性研究**

**一、研究背景与问题**
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集形成路易小体（Lewy bodies）。患者出现典型运动症状时，约70%的黑质多巴胺能神经元已退化或凋亡。前驱期以非运动症状为主，其中嗅觉功能障碍发生于80–90%的患者，已被国际帕金森病及运动障碍学会（MDS）认定为重要的前驱期生物标志物。嗅觉功能障碍可贯穿PD全程，多数患者不自知，凸显嗅觉检测对早期识别的重要性。

在嗅觉通路中，嗅球接收信号并投射至初级嗅皮层（杏仁核、内嗅皮层、梨状皮层等），继而传至次级嗅皮层（海马、眶额皮层等）。关于PD中路易病理（LP）的分布，Braak假说提出LP从外周嗅神经向中枢嗅皮层逐步扩散，但Surmeier的系统综述指出LP并非弥漫分布，而是选择性出现在特定脑区，如延髓、脑桥和中脑、杏仁核（尤其嗅觉和基底外侧亚区）、前额皮层和海马CA2区，且仅约50%的PD患者完全符合Braak分期。两种理论虽对LP扩散模式解释不同，但均将杏仁核列为常见受累区域。杏仁核位于颞叶深部，由多个功能特化的亚区组成，是连接嗅觉通路与情绪、记忆和执行功能网络的关键枢纽。因此，杏仁核是研究PD相关嗅觉功能障碍及其神经机制的理想靶点。

既往关于PD中杏仁核的神经影像学研究多将其视为单一整体或粗略分为2–5个亚区。随着MRI和自动分割技术的发展，体内分析精细杏仁核亚区成为可能。本研究假设PD患者特定杏仁核亚区的体积变化与嗅觉功能障碍和认知下降特异性相关，采用横断面设计，纳入110名43–80岁受试者，利用自动分割将杏仁核分为九个精细亚区，分析不同疾病阶段的体积变化，并探讨亚区体积与嗅觉及认知功能的关系。该研究发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》。

**二、主要技术方法**
1. **受试者队列**：来自河北医科大学第二医院神经内科的65例原发性PD患者（40例早期，H-Y 1.0–2.5；25例晚期，H-Y 3.0–5.0）和45例同期健康对照（HC）。所有患者经12小时药物洗脱（OFF状态），均为右利手。
2. **MRI采集与处理**：使用GE Signa Architect 3.0T MRI扫描仪，48通道相控阵头线圈，获取3D-T1WI序列（TR=6.2 ms，TE=2.4 ms，层厚1 mm，FOV=256×256 mm，矩阵256×256，160层，FA=8°）。采用基于FreeSurfer的3D深度学习分割模型（United Imaging脑体积测量软件）自动提取双侧杏仁核及九个亚区（外侧核La、内侧核Me、基底核Ba、副基底核AB、中央核Ce、前杏仁核区AAA、皮质核Co、皮质-杏仁核过渡区CAT、副板层核PL）的体积。
3. **嗅觉与认知评估**：使用Sniffin’ Sticks进行阈值（TT）、辨别（DT）和识别（IT）测试，TDI为三者之和；认知功能通过简易精神状态检查（MMSE）评估。
4. **统计分析**：以年龄、性别、教育程度和颅内体积（ICV）为协变量，采用ANCOVA或广义线性模型（GLM）进行组间比较，Bonferroni校正；Spearman偏秩相关分析控制年龄、性别、教育程度和全脑体积后，评估杏仁核亚区体积与嗅觉评分及MMSE的相关性。

**三、研究结果**

**3.1 一般资料**
三组（HC、早期PD、晚期PD）在性别分布上无显著差异（P > 0.05），在年龄、教育年限和H-Y分期上存在显著差异（P < 0.05）。MMSE评分：HC > 早期PD > 晚期PD，组间差异显著（P < 0.05）。嗅觉功能（TT、DT、IT、TDI）：HC > 早期PD > 晚期PD，除早期与晚期PD间TDI总分无显著差异（P > 0.05）外，其余组间比较均显著（P < 0.05）。

**3.2 杏仁核及亚区体积分析**
三组间颅内体积（ICV）无显著差异（P = 0.397）。总体组间差异显著的指标包括：右侧杏仁核总体（AMG R）、左侧基底核（Ba L）、双侧皮质核（Co L/R）、双侧副基底核（AB L/R）、双侧皮质-杏仁核过渡区（CAT L/R）、左侧前杏仁核区（AAA L）和右侧前杏仁核区（AAA R）（P < 0.05）。
配对比较显示：
- 双侧Co和右侧AAA体积在HC组显著大于早期PD和晚期PD组（Bonferroni校正，P < 0.05），早期与晚期PD间无显著差异（P > 0.05）。
- 右侧AMG、右侧AB、右侧CAT和左侧AAA体积在HC组显著大于晚期PD组（P < 0.05），但HC与早期PD、早期与晚期PD间无显著差异（P > 0.05）。
- 所有存在总体组间差异的亚区在早期与晚期PD间均无显著差异（P > 0.05）。

**3.3 相关性分析**
控制年龄、性别、教育程度和ICV后，偏秩相关分析显示：PD患者右侧AAA体积与TT（R = 0.27）和TDI总分（R = 0.24）呈弱正相关，但未达统计学显著性（P > 0.05）。其余亚区与嗅觉测试评分相关性极弱或不显著。此外，左侧内侧亚区（Me）体积与MMSE评分呈显著正相关（R = 0.29，P = 0.026）。

**四、讨论与结论**

**讨论部分总结**：
MMSE评分随疾病进展递减，提示认知功能进行性下降，与既往研究一致。嗅觉功能（TT、DT、IT、TDI）在三组中依次降低，证实嗅觉功能障碍是PD最常见的非运动症状之一，且严重程度与疾病进展相关，符合Braak病理分期理论。早期与晚期PD间TDI无显著差异，表明嗅觉功能在疾病早期已显著受损，随后进入相对平台期。

本研究对九个杏仁核亚区进行精细体积分析，揭示了亚区选择性萎缩模式。PD患者双侧Co、AB、CAT、AAA和左侧Ba体积显著减小，右侧杏仁核总体也减小。双侧Co和右侧AAA在早期PD已减少，而右侧杏仁核总体、右侧AB、右侧CAT和左侧AAA仅在晚期PD中达到统计显著性，揭示了杏仁核亚区在PD病程中的选择性脆弱性和不同时间受累顺序。Co和CAT属于杏仁核浅表核群，与嗅皮层和内侧颞叶结构有广泛纤维连接；AAA解剖上是基底外侧杏仁核复合体的延伸，均接受嗅球直接投射。根据Braak分期，这些亚区位于α-syn病理等级扩散的上游，因此早期受累。右侧偏侧化现象（右侧AAA、右侧杏仁核总体、右侧CAT变化更早或更显著）可能与嗅觉通路的右半球优势有关，尤其在嗅觉情绪处理方面。

早期与晚期PD组间杏仁核亚区体积无显著差异，提示杏仁核结构变化可能在疾病早期达到一定程度后进展相对缓慢，也可能反映PD的异质性。“脑优先/身体优先”假说提供了新视角：脑优先亚型中杏仁核是初始部位之一，可能在运动症状出现前已发生改变，诊断时体积已达平台期；身体优先亚型中杏仁核受累较晚。混合不同亚型患者会减弱杏仁核体积与疾病阶段的相关性。

控制协变量后，右侧AAA体积与嗅觉阈值和TDI总分的弱正相关未达统计学显著性，因此这些结果不支持AAA在PD相关嗅觉功能障碍中的特定作用，应视为初步探索性发现，需在更大样本和独立队列中验证。AAA接受嗅球单突触投射，是初级嗅皮层的重要组成部分，参与嗅觉情绪处理。基底外侧亚区（如La、Ba、AB）与嗅觉评分缺乏显著相关性，反映了杏仁核内部功能分化：直接接受嗅球输入的亚区（如AAA）对嗅觉功能影响更直接，而主要参与情绪调节的亚区（如Ba、AB）与嗅觉感觉功能关系相对间接。

左侧Me体积与MMSE呈显著正相关，且Me体积在组间比较中无显著差异，提示Me体积变化可能不反映运动分期相关的阶段特异性萎缩，而是与认知表现相关的连续线性维度，对个体间认知差异更敏感。Me是杏仁核中与嗅觉系统连接最密切的亚区之一，接受嗅球和梨状皮层直接投射，并通过投射到终纹床核参与情绪和认知整合。该发现与PD中嗅觉功能障碍和认知障碍可通过胆碱能功能障碍联系起来的假说一致，Me体积与MMSE的关联可能部分反映胆碱能系统退化对边缘网络的结构影响。

**研究结论**：
本研究发现帕金森病患者存在杏仁核亚区选择性萎缩，皮质核和前杏仁核区（AAA）早期受累，副基底核和皮质-杏仁核过渡区晚期受累，呈现右侧偏侧化模式。右侧AAA体积与嗅觉功能之间的弱相关性提示AAA在PD相关嗅觉功能障碍中的特定作用。这些发现为PD中嗅觉功能障碍的结构基础提供了新的见解。