《Frontiers in Neurology》：Association between plasma ADAMTS13 levels/activity and the risk of ischemic stroke and outcomes of recanalization therapies: a systematic review and meta-analysis
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摘要 背景：大型vWF（血管性血友病因子，von Willebrand factor）多聚体与缺血性卒中相关，其血栓形成性受ADAMTS13〔含凝血酶敏感蛋白基序重复序列的去整合素样金属蛋白酶13，a Disintegrin and Metalloprotea
摘要 背景：大型vWF（血管性血友病因子，von Willebrand factor）多聚体与缺血性卒中相关，其血栓形成性受ADAMTS13〔含凝血酶敏感蛋白基序重复序列的去整合素样金属蛋白酶13，a Disintegrin and Metalloprotease with repeats in the ThromboSpondin motif 13〕调控。ADAMTS13可将大型vWF多聚体裂解为更小、促凝作用更弱的形式，从而防止自发性血小板血栓形成。既往已开展大量研究探讨缺血性卒中与ADAMTS13活性及抗原水平之间的联系，但所得结论并不一致。近来，关于ADAMTS13抗原水平或活性与再通治疗，如静脉溶栓及机械取栓之间关系的研究，也报告了相互矛盾的结果。方法：研究人员于2001年7月2日至2025年4月7日期间对PubMed、Cochrane Library、Web of Science和EMBASE等在线数据库进行了系统文献检索。本项Meta分析旨在整合有关ADAMTS13抗原或活性与卒中相关性的观察性证据，并评估其对静脉溶栓或机械取栓后再通结局的潜在影响。研究计算了卒中的合并相对危险度（RR）以及卒中组与对照组ADAMTS13的标准化均数差（SMD），并给出相应95%置信区间（CI）。最终共纳入18项研究，涉及8,993名受试者。结果：（1）与对照组相比，缺血性卒中患者ADAMTS13活性更低，SMD = ?1.12（95%CI：?1.20，?1.03，P < 0.001）。与对照组相比，缺血性卒中患者ADAMTS13血浆抗原水平降低，SMD = ?1.32（95%CI：?1.49，?1.15，P < 0.001）。（2）多变量校正后的相对危险度（RR）显示，较低的ADAMTS13水平与缺血性卒中风险升高相关，RR = 1.75（95%CI：1.4，2.19，P < 0.001）。（3）在接受再通治疗后获得不良结局的缺血性卒中患者中，基线ADAMTS13抗原水平低于结局良好者，SMD = ?0.26（95%CI：?0.51，?0.01，P = 0.04）。接受再通治疗后结局良好与不良患者之间的基线ADAMTS13活性差异无统计学意义，SMD = ?0.05（95%CI：?0.36，0.26，P = 0.75）。（4）多变量校正后的相对危险度（RR）表明，较低的基线ADAMTS13水平与缺血性卒中再通治疗后早期神经功能不良结局显著相关。然而，在未接受再通治疗的缺血性卒中患者中，基线ADAMTS13水平与90 d功能结局之间未观察到显著相关性，其风险比（RR）为0.92（95%CI：0.75，1.12，P = 0.009）。结论：缺血性卒中患者的ADAMTS13活性和ADAMTS13血浆抗原水平均较低。ADAMTS13水平降低与缺血性卒中风险增加显著相关。同时，在接受再通治疗的缺血性卒中患者中，不良结局者的基线ADAMTS13抗原水平更低。值得注意的是，在急性缺血性卒中中，较低的ADAMTS13水平与再通治疗后的早期神经功能不良结局相关，而非与90 d预后相关。系统综述注册：PROSPERO，编号CRD420251229650。
Introduction
本文围绕ADAMTS13与缺血性卒中的发生风险及再通治疗后预后之间的关系展开系统评价与Meta分析。研究指出，缺血性卒中是导致死亡和致残的重要原因，其潜在发病机制仍未完全阐明。ADAMTS13作为一种金属蛋白酶，主要功能是裂解超大vWF（ULVWF）多聚体，减少其促血栓活性，从而在血栓形成与炎症调控中发挥保护作用。文章强调，ADAMTS13的体内合成、活化与抑制受复杂调控：其主要来源于肝星状细胞和内皮细胞，在高剪切应力条件下，vWF构象改变暴露切割位点，触发ADAMTS13功能；炎症信号如白细胞介素-6（IL-6）可增强其合成，而抑制性自身抗体、蛋白水解裂解及氧化应激则可损害其活性。作者据此提出，ADAMTS13稳态失衡可能参与缺血性卒中的血栓级联反应。
文章进一步区分了ADAMTS13检测的两个核心维度，即ADAMTS13抗原水平与ADAMTS13活性。前者反映循环中ADAMTS13蛋白的定量存在，后者反映其裂解vWF的催化功能。研究认为，联合检测抗原与活性有助于区分定量缺乏与定性缺陷，从而更准确解释血栓机制、辅助预后评估并指导潜在干预。基于既往关于ADAMTS13与缺血性卒中关联结果不一致，以及其在静脉溶栓与机械取栓中的预测价值尚不明确，本文提出两个研究重点：一是ADAMTS13是否为缺血性卒中的危险因素；二是其对再通治疗患者预后的潜在预测价值。
Materials and methods
Search strategy and study selection
研究人员在PubMed、Cochrane Library、Web of Science和EMBASE数据库中系统检索2001年7月2日至2025年4月7日期间的相关文献，并辅以Google Scholar参考文献追溯。检索词围绕缺血性卒中、脑梗死、脑血管病及ADAMTS13展开。文献筛选由两名研究者独立进行，依据题目、摘要及全文是否符合纳入标准完成最终遴选。研究遵循系统综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）规范，并已在PROSPERO完成预注册。
Data extraction and study quality
Inclusion criteria
纳入研究限于英文公开发表文献，研究类型包括前瞻性队列研究、病例-对照研究以及随机对照试验中的相关观察性研究臂。依据PICOS框架，研究对象为经神经影像学确诊的成年急性缺血性卒中患者，或接受静脉溶栓、机械取栓等血运重建治疗者；暴露因素为卒中发病24 h内测定的ADAMTS13活性或水平；对照组为无卒中及重大神经、心血管或系统性疾病史的健康个体；结局指标包括机械取栓后改良脑梗死溶栓分级（mTICI）≥2b、90 d改良Rankin量表（mRS）≤2，或24 h美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）下降≥4分所定义的神经功能改善。
Exclusion criteria
排除标准包括重复或无关文献、综述、书信、病例报告、评论、非原创研究、动物研究及未发表或未经同行评审的研究。该部分体现出研究对证据来源质量与可比性的严格控制。
Outcome definitions
研究对再通后结局进行了标准化界定。术后灌注恢复采用mTICI评分评价，临床结局采用mRS与NIHSS评分评估。良好结局包括机械取栓后mTICI ≥2b、90 d时mRS ≤2，或24 h内NIHSS下降≥4分；不良结局则包括mTICI <2b或90 d时mRS ≥3。作者同时将预后划分为早期预后和90 d预后，以区分再灌注近期神经恢复与中长期功能独立性。
Data extraction
两名研究者独立提取纳入研究的作者、发表年份、研究设计、样本量、生物标志物水平、患者结局及Newcastle-Ottawa量表（NOS）评分等信息。这种双人独立提取策略有助于提高数据准确性与一致性。
Quality assessment
研究采用NOS量表对文献质量与偏倚风险进行评估，覆盖样本选择、组间可比性及结局评价三个维度。纳入研究评分为6-9分，均属中等至较高质量，提示整体证据基础尚可。
Statistical analysis
统计分析采用Review Manager 5.3和STATA 17.0完成。连续变量使用标准化均数差（SMD）及95%置信区间表示；若原始研究仅报告中位数和四分位数，则在满足前提条件时采用Wan等方法估算均数和标准差。异质性通过I
2统计量评估，I
2 > 50%时采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。发表偏倚使用Egger检验与漏斗图进行评估。整体分析框架符合观察性研究Meta分析的常规规范。
Results
Literature search and study characteristics
文献筛选后最终纳入18项研究，共8,993名参与者。其中，11项研究涉及ADAMTS13与缺血性卒中的关联，总样本8,375例；7项研究涉及ADAMTS13与再通治疗结局，总样本618例。纳入研究来自中国、英国、日本、荷兰、德国、希腊、西班牙及美国等多个国家，显示研究来源具有一定地域多样性。总体质量评分为6-9分，提示研究质量中等至较高。
The association between ADAMTS13 levels/activity and ischemic stroke
Meta分析结果显示，与健康对照相比，缺血性卒中患者ADAMTS13活性显著降低，ADAMTS13抗原水平同样显著下降。进一步的多变量校正分析提示，较低ADAMTS13水平与缺血性卒中风险升高显著相关。这表明，无论从定量层面还是功能层面，ADAMTS13缺乏均可能与缺血性卒中的发生相关，支持其作为潜在血栓生物标志物和致病机制参与因子的可能性。
The association between ADAMTS13 levels/activity and ischemic stroke prognosis in patients who received recanalization therapy
在接受再通治疗的患者中，基线ADAMTS13活性在良好结局组与不良结局组之间无显著差异；但不良结局患者的基线ADAMTS13抗原水平明显更低。风险比分析进一步显示，较低基线ADAMTS13水平与再通治疗后的早期神经功能不良结局有关，而与90 d功能预后无显著相关。这提示ADAMTS13抗原水平可能更适合预测再通后的近期神经恢复，而其对远期功能转归的预测能力有限。
Publication bias
关于ADAMTS13与急性脑梗死关联的分析中，漏斗图呈现不对称，但Egger检验未见统计学显著性，提示可能存在小样本效应或潜在发表偏倚，但证据并不确定。关于ADAMTS13与再通治疗结局的研究，漏斗图较为对称，Egger检验亦未提示明显发表偏倚。
Discussion
讨论部分首先总结了核心发现：缺血性卒中患者ADAMTS13抗原水平和活性均下降，且较低ADAMTS13水平与卒中风险增加相关；在再通治疗患者中，较低基线ADAMTS13抗原水平而非活性与不良结局及早期神经学恢复不佳相关。作者认为，这些结果提示ADAMTS13可能参与缺血性卒中的发生发展，并在再灌注治疗应答中具有一定生物学和临床意义。
在机制解释方面，文章指出，ADAMTS13水平降低可导致血管损伤部位ULVWF局部积聚，促进血小板黏附和血栓栓塞形成。既往动脉血栓性疾病研究也支持ADAMTS13与冠状动脉狭窄、心肌梗死等病理过程相关。动物实验进一步显示，ADAMTS13基因敲除小鼠ADAMTS13
?/?在缺血性损伤后梗死体积更大，而补充ADAMTS13可减小梗死范围并改善功能结局。作者据此提出几种可能机制：ADAMTS13影响动脉粥样硬化斑块形成与进展；ADAMTS13降低导致vWF大分子多聚体裂解减少；ADAMTS13缺乏可加剧血栓扩增及继发性炎症通路激活。
对于再通治疗，文章指出，尽管静脉溶栓与机械取栓已成为急性缺血性卒中的主要治疗方式，但仍存在再灌注失败、再血栓形成及继发性出血等问题，因此亟需能够预测治疗反应的生物标志物。现有研究关于ADAMTS13活性或抗原水平与再通疗效之间的关系结论并不一致，而本研究结果更支持基线抗原水平对早期不良结局的预测价值。作者还讨论了抗原与活性在时间维度上的潜在差异：活性可能更能反映急性期促血栓状态强度，影响梗死大小与早期神经缺损；抗原水平则可能反映机体在恢复期维持止血平衡和内皮完整性的能力。因此，两者并非可相互替代，而是具有互补性。
Limitations
作者明确指出本研究存在多方面局限。首先，纳入研究多为病例-对照研究，基线匹配与混杂因素校正不足。其次，ADAMTS13检测方法缺乏标准化，不同研究使用自建检测体系或不同商业试剂盒，可能带来测定间变异。第三，现有文献中前瞻性队列研究和随机对照试验不足，限制了因果推断。第四，由于缺乏个体水平数据，无法开展更精细的多变量回归分析。第五，部分研究需借助Wan方法进行数据转换，这一过程依赖分布假设，尤其在小样本研究中可能引入额外异质性。最后，年龄、性别、高血压、糖尿病及体内剪切应力等关键因素可能影响ADAMTS13生物学行为，当前分析尚不能完全剥离这些潜在混杂因素的影响。此外，关于卒中关联分析中漏斗图与Egger检验结果不一致的问题，作者认为在研究数量较少时，统计检验效能有限，因此不能完全排除发表偏倚或小样本效应。
Conclusion
总体而言，本文认为缺血性卒中患者ADAMTS13活性及血浆抗原水平均下降，较低ADAMTS13水平与缺血性卒中风险增加显著相关。在接受再通治疗的患者中，基线ADAMTS13抗原水平降低与不良结局，尤其是早期神经功能不良结局相关，而与90 d预后关系不明显。作者据此提出，ADAMTS13有望成为缺血性卒中风险分层及再通治疗反应评估的候选血液生物标志物，但现有证据仍属提示性，尚需更大样本、设计更严谨的前瞻性研究与临床试验加以验证，并进一步评估重组人ADAMTS13在脑缺血治疗中的潜在转化价值。
