《Frontiers in Immunology》：CAR-T versus allogeneic transplantation as consolidation for B-cell acute lymphoblastic leukemia in remission: a propensity-score matched study
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背景：尽管异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是缓解期B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的标准巩固治疗，但复发和并发症仍阻碍其疗效。虽然嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法正在革新后线治疗，但其作为缓解期巩固策略的角色，特别是对于不适合移植的患者，仍
背景：尽管异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是缓解期B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的标准巩固治疗，但复发和并发症仍阻碍其疗效。虽然嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法正在革新后线治疗，但其作为缓解期巩固策略的角色，特别是对于不适合移植的患者，仍未被探索。本研究比较了CAR-T疗法与allo-HSCT作为完全缓解（CR）期B-ALL患者巩固治疗的疗效。方法：进行了一项回顾性、倾向评分匹配研究，时间从2012年9月1日至2024年12月31日，纳入75例接受CAR-T或allo-HSCT作为巩固治疗的B-ALL患者。研究人员构建了Firth惩罚似然Cox模型和限制性平均生存时间（RMST）模型用于事件发生时间结局。结果：CAR-T队列和HSCT队列的2年无进展生存（PFS）率和2年总生存（OS）率无显著差异（CR1：2年PFS率：65.8% vs. 88.9%，P=0.146；2年OS率：83.6% vs. 91.3%，P=0.512；CR2：2年PFS率：42.2% vs. 64.3%，P=0.360）。PFS和OS的RMST也无显著差异（CR1：PFS的RMST差=-7.738，P=0.496；OS的RMST差=-2.257，P=0.788；CR2：PFS的RMST差=-6.176，P=0.700；OS的RMST差=-8.391，P=0.477），截断点为各队列最大随访时间的最小值（CR1：74.6个月；CR2：75.0个月）。在多变量分析中，接受allo-HSCT治疗的患者在CR1组中具有更好的PFS（HR=4.579，95%CI，1.020-20.563，P=0.038）。高危分层是CR期B-ALL患者较差OS的独立相关因素（CR1：HR=8.010；95%CI，1.744-36.781，P=0.048；CR2：HR=5.110，95%CI，1.167-22.378，P=0.004）。结论：结果表明，在匹配的B-ALL患者中，CAR-T巩固方案显示出与allo-HSCT相当的生存率，这可能支持其作为不适合allo-HSCT的B-ALL患者的一种巩固替代方案。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种恶性血液肿瘤。在传统化疗时代，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是B-ALL患者达到完全缓解（CR）后重要的巩固治疗手段。然而，移植后复发仍然是导致B-ALL患者死亡的首要原因，移植后累积复发率（CIR）为17.3%-30.2%，非复发死亡率（NRM）为6.96%-27.2%。此外，许多B-ALL患者因缺乏合适的供者或传统化疗缓解率低而无法接受allo-HSCT。近年来，新药如第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和双特异性T细胞衔接器（BiTEs）的出现，以及儿童非移植方案的应用，开始挑战allo-HSCT在Ph染色体（Ph）阳性B-ALL患者巩固治疗中的地位。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发/难治性B-ALL中显示出高反应率（70%-90%），但高疗效并未总能转化为长期生存获益，复发率高达38.7%，中位无白血病生存期仅为6.1个月。有研究表明，在初次CD19 CAR-T治疗后的缓解期进行再输注，可减少复发并延长无病生存期。然而，目前尚缺乏队列研究或前瞻性研究来评估CAR-T疗法与allo-HSCT在CR期B-ALL患者中对于无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的差异。因此，开展此项研究，旨在探讨CAR-T是否可作为allo-HSCT的替代巩固方案。
**研究内容与结论**
研究人员进行了一项回顾性、倾向评分匹配（PSM）研究，纳入了2012年9月1日至2024年12月31日期间，在某中心接受CAR-T或allo-HSCT作为巩固治疗的B-ALL患者。研究将患者分为首次完全缓解（CR1）组和二次完全缓解（CR2）组，通过PSM方法平衡了年龄、性别、Ph状态、既往化疗方案数量、风险分层和巩固治疗前的可测量残留病（MRD）状态等基线特征。研究的主要终点是PFS和OS。研究结论指出，在匹配的B-ALL患者中，CAR-T巩固方案显示出与allo-HSCT相当的生存率，支持其作为不适合allo-HSCT的B-ALL患者的一种无移植巩固治疗策略的可行性。该论文发表在《Frontiers in Immunology》。
**主要关键技术方法**
1. **倾向评分匹配（PSM）**：为减少队列选择偏倚，采用逻辑回归计算倾向评分，按最近邻匹配法（卡钳值0.2，可替换）对CR1组（1:3）和CR2组（1:1）进行匹配，共匹配成功55例CR1患者和20例CR2患者，标准化均值差（SMD）<0.2表明匹配良好。
2. **Firth惩罚似然Cox回归模型**：为应对小样本偏倚和完全分离问题，构建Firth惩罚似然Cox模型进行多变量分析，以获得更稳健的参数估计和置信区间，分析临床因素与PFS和OS的关系。
3. **限制性平均生存时间（RMST）模型**：为解决生存曲线交叉等非比例风险问题，采用RMST模型计算在2年及最大随访时间（CR1组74.6个月，CR2组75.0个月）截断时，两组间PFS和OS的差异。
**研究结果**
**1. 患者基线特征**
研究共纳入140例CR1患者和38例CR2患者。PSM后，CR1组和CR2组分别有55例和20例患者。两组在性别、年龄、Ph状态、既往化疗方案数量、风险分层和巩固治疗前MRD状态方面均无显著差异。值得注意的是，在CR1组中，CAR-T队列从CR到巩固治疗的中位时间（16.80个月）显著长于HSCT队列（4.70个月，P=0.001），这可能是因为CAR-T队列患者倾向于在巩固前接受更多化疗以巩固缓解状态和最小化MRD水平。
**2. 2年OS率和2年PFS率**
通过Kaplan-Meier曲线和对数秩检验分析，在CR1组中，CAR-T队列和HSCT队列的2年PFS率（65.8% vs. 88.9%，P=0.146）和2年OS率（83.6% vs. 91.3%，P=0.512）均无显著差异。在CR2组中，两组的2年PFS率（42.2% vs. 64.3%，P=0.360）也无显著差异。
**3. OS和PFS的多变量分析**
多变量Firth惩罚似然Cox回归分析显示，在CR1组中，接受allo-HSCT的患者具有更好的PFS（HR=4.579，95%CI，1.020-20.563，P=0.038），但两组在2年PFS率上无显著差异，这可能与研究随访时间相对较短有关。高危分层是CR1组（HR=8.010，95%CI，1.744-36.781，P=0.048）和CR2组（HR=5.110，95%CI，1.167-22.378，P=0.004）患者较差OS的独立相关因素，这与既往研究一致，表明基于风险分层的个体化优化治疗可提高总生存。
**4. RMST分析**
在2年截断点及最大随访时间截断点，两组间PFS和OS的RMST均无显著差异（例如，CR1组在最大随访时间点：PFS的RMST差=-7.738，P=0.496；OS的RMST差=-2.257，P=0.788），进一步支持了CAR-T与allo-HSCT生存结局的相似性。
**总结讨论与结论**
研究结果提示，在匹配的B-ALL患者中，CAR-T巩固方案显示出与allo-HSCT相当的生存率，支持了CAR-T巩固方案作为B-ALL无移植巩固策略一部分的可行性。CAR-T巩固方案可能成为CR期B-ALL患者，特别是那些移植物抗宿主病（GVHD）高风险患者的有前景的治疗选择。然而，本研究存在局限性，包括回顾性设计、非随机化治疗选择、单中心研究以及样本量较小导致的亚组分析受限。因此，需要更大规模的前瞻性研究及更长的随访时间来证实这些发现，并探索CAR-T巩固治疗后复发的问题。
**结论翻译**：总之，本研究表明，CAR-T巩固方案在匹配的B-ALL患者中显示出与allo-HSCT相当的生存率，支持了CAR-T巩固方案作为B-ALL无移植巩固策略一部分的可行性。CAR-T巩固方案可能成为CR期B-ALL患者，特别是那些移植物抗宿主病（GVHD）高风险患者的有前景的治疗选择。然而，需要更大规模的前瞻性研究及更长的随访时间来证实这些发现。此外，关于B-ALL患者CAR-T巩固治疗后复发的问题仍有待解决。
