《Frontiers in Immunology》：Machine learning driven precision medicine in tacrolimus dosing: current research and future perspectives in liver and kidney transplantation
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背景：他克莫司（TAC）是一种核心免疫抑制剂，用于预防器官移植后的移植物排斥反应。然而，其临床应用受到狭窄的治疗窗和显著的个体间药代动力学（PK）变异性的限制。亚治疗浓度的TAC与急性或慢性移植物排斥反应密切相关，而超治疗浓度常导致严重药物毒性。随着精准医学的
背景：他克莫司（TAC）是一种核心免疫抑制剂，用于预防器官移植后的移植物排斥反应。然而，其临床应用受到狭窄的治疗窗和显著的个体间药代动力学（PK）变异性的限制。亚治疗浓度的TAC与急性或慢性移植物排斥反应密切相关，而超治疗浓度常导致严重药物毒性。随着精准医学的进展，将患者多维临床特征与机器学习（ML）整合，为肝移植和肾移植后TAC个体化给药调整提供了重要支持。目的：本综述总结了ML在确定肝移植和肾移植患者TAC初始剂量以及推荐早期血药浓度中的应用，分析了现有研究中模型外推和临床转化的核心挑战，比较了其与传统模型的特点，并展望了长期免疫抑制监测及TAC动态调整模型的构建方向。方法：本叙述性综述总结了ML在肝移植和肾移植中对他克莫司给药的优势，其关键优势在于整合患者多维临床数据以实现个体化给药。研究人员聚焦于ML在TAC初始剂量选择、移植后早期浓度范围确定和剂型转换中的应用，还系统讨论了当前模型的局限性及未来方向。结论：ML已被广泛应用于开发肝移植和肾移植术后患者TAC免疫抑制药物给药的精准模型，为个体化治疗提供了参考。然而，此类模型尚未在临床实践中广泛推广，且普遍缺乏长期动态调控药物浓度的能力。如何推动模型在临床实践中的真正应用仍有待深入探索，但在个体化治疗中具有显著的应用前景和研究价值。
1 引言
免疫抑制治疗是肝移植和肾移植后长期抗排斥管理的核心。他克莫司（TAC）是一种强效钙调神经磷酸酶抑制剂，抑制T淋巴细胞活化和增殖。全球超过90%的移植患者接受基于TAC的免疫抑制方案。然而，TAC的治疗窗窄，且存在显著的个体间变异性（IPV）。即使在相同血药浓度下，个体药代动力学（PK）差异可能导致两种截然不同的结果：浓度过高会引起感染、高血压、高血糖等不良反应，并增加神经毒性和肾毒性风险；浓度不足会触发亚临床排斥反应，进而导致移植物功能进行性丧失。TAC剂量与血药浓度之间存在非线性关系，且高IPV患者排斥反应和并发症风险显著增加。临床实践中，通常基于TAC浓度监测和临床反应调整剂量，但该方法具有经验性和滞后性，难以实时优化用药方案。如图1所示，TAC浓度受多种复杂且相互作用的因素影响，这使得精准临床调控极具挑战性，需进一步提高安全性和治疗效率。机器学习（ML）凭借其多维数据整合和非线性关系挖掘的强大能力，可预测TAC初始剂量和移植后早期血药浓度，实现从“经验给药”到“精准预测”的转变。本文总结了ML在TAC剂量优化和浓度调整中的应用进展，并讨论了现有模型在数据异质性、临床外推和实时适应性方面的固有局限性。在此基础上，针对移植后长期管理的核心需求，进一步前瞻性探讨了具有动态浓度交互特征的模型构建方向与开发潜力。
2 机器学习在移植中的应用
ML具备强大的数据挖掘和模式识别能力，能从大量临床数据中提取模型学习特征与临床目标之间的关联，支持决策并提升决策效率和准确性。多种ML算法已广泛应用于移植全过程临床管理。图2展示了基于肝移植和肾移植核心临床预测任务开发的专用算法选择框架。常见ML方法包括逻辑回归（LR）、支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、决策树、梯度提升树和人工神经网络（ANN）。ML在器官移植中的应用已涵盖从术前评估到术后管理的多个环节，在移植前风险评估、供受者匹配和移植后预后预测方面具有优势。基于传统线性回归和PK模型建立的评分系统（如SA10、L-Graft、iBox）在预测短期患者生存、移植物生存和长期预后方面取得了良好临床效果并显示出独特优势。尽管传统线性评分模型具有临床价值，但ML模型倾向于支持更全面的分析，并可能在围移植期管理中得到更广泛应用。例如，在模拟分配中，最优决策树模型可根据疾病严重程度更准确、客观地对肝移植候选人进行排序，优化肝源分配效率，有效降低等待期患者死亡风险；ANN可整合供受者多维特征，优化并提高移植物分配方案的精准度。此外，RF模型可有效预测术后急性肾损伤。同时，ML可整合多模态影像和数字病理信息，定量评估供肝脂肪变性程度、供肾纤维化等，为器官质量评估提供关键参考。ML在移植前后的应用总结见表1。然而，上述模型均未正式投入临床应用，但ML整合多维数据的核心能力已得到充分证明，为移植精准医学发展提供了重要方向。
3 基于机器学习的他克莫司初始剂量推荐模型
3.1 传统药代动力学和统计模型在TAC初始剂量中的局限性
移植患者术后TAC初始剂量常根据体重计算（0.1-0.2 mg/kg），但研究表明仅37.4%的患者在术后第三天达到目标血药浓度，且通常需要长达3周的调整期。TAC血药浓度受PK、基因多态性、生理因素和药物相互作用等多因素影响，同时饮食结构和睡眠习惯等生活方式也间接影响其血药浓度稳定性。为克服这些缺点，Birnbaum等（34）率先建立并验证了基于传统群体药代动力学（PopPK）的剂量公式，整合了影响TAC清除率的遗传和临床因素。后续传统建模研究进一步优化了TAC给药策略，例如纳入体表面积以优化基于体重的给药，纠正因异常体脂率导致的剂量偏差，并建立了针对CYP3A变异体的基因分层给药策略。该初始剂量推荐策略已在60例患者的小型前瞻性试验中得到验证。后续研究进一步整合了供-受者配对基因型数据，全面表征个体TAC代谢表型，弥补了仅分析受者基因型的局限性。研究人员还将围手术期动态临床指标和多种影响TAC代谢的合并用药（如五酯胶囊、伏立康唑、质子泵抑制剂）纳入PopPK模型，进一步增强模型预测性能。与传统经验性给药策略相比，整合基因型和临床信息的传统模型显著提高了24小时TAC目标浓度达标率，并降低了新发代谢综合征的发生率。此外，肝移植和肾移植人群之间TAC的非线性PK特征不同，传统模型据此建立了针对基因型、抗真菌联合用药以及异常血液学和肝功能参数的情景化给药方案。表2总结了上述用于TAC初始剂量优化的传统PopPK和统计模型。尽管经过迭代优化，传统PopPK和统计模型仍受固有局限性限制：受预设线性或半机制假设约束，无法捕捉复杂临床变量间的高维非线性交互作用，且缺乏多源数据融合和动态剂量校正能力。在剂量调节过程中，TAC血药浓度过低或过高均会损伤移植器官。基于临床经验的传统剂量调整方法存在明显滞后性。提前识别TAC浓度异常风险患者已成为个体化精准调控免疫策略的重要方向。ML可整合多维临床数据，自动筛选关键剂量影响因素，量化复杂的剂量-浓度关系，实现精准的TAC个体化给药分层和临床优化，不仅能准确识别影响TAC浓度的关键特征，还能构建模型定量呈现各因素间的复杂非线性关系。
3.2 机器学习驱动的围手术期TAC精准个体化给药
ML可通过表征TAC剂量与结果之间的复杂非线性关系，实现精准关联。在多种ML算法中，最优回归树算法在预测TAC稳定剂量方面表现最佳。通过整合多维变量并纳入基因-药物交互因素，ML可为TAC个体化剂量调整提供更精细的依据，显著提高预测准确性。在涉及肝移植患者术后14天实验室检查数据的具体临床场景中，长短期记忆网络与LR和PopPK模型相比，其剂量推荐有效提高了TAC目标浓度达标率，降低了移植排斥风险，并缩短了重症监护病房住院时间。此外，当模型纳入五酯胶囊、硝苯地平及基因型等影响TAC浓度的关键因素时，围手术期TAC个体化剂量预测模型的效能可进一步优化。然而，最优ML算法的选择因研究而异：另一项比较10种ML算法的研究发现，极端随机森林回归算法具有最佳预测性能，可有效提高围手术期TAC个体化剂量调整的准确性。基于肾移植术后3个月内临床数据构建的TAC日剂量预测模型证实，TabNet算法取得了最佳预测性能，为准确预测移植后早期TAC剂量提供了可靠参考。在使用TAC≥1年的肾移植患者中，通过广义线性模型、SVM、ANN等六种ML算法分析影响TAC稳定剂量和不良反应的因素，发现广义线性模型是预测TAC稳定剂量的最优模型，其中POR*28和ABCB1基因型为核心预测因子。除基因型外，将红细胞压积和CYP3A5基因型纳入PopPK模型，并结合极端梯度提升（XGBoost），可提高模型在肝移植和肾移植临床场景中预测TAC谷浓度的效能。随着移植患者生存时间延长，TAC精准调控对保护移植物功能同时减少药物毒副作用具有重要意义。日本一项单中心研究使用ML预测TAC治疗的自身免疫性疾病患者的肾毒性，结果显示SVM表现最佳，尽管该研究未涉及器官移植患者，但为使用ML预测移植患者TAC相关不良反应提供了参考。此外，鉴于移植患者免疫耐受的独特临床特征，剂量调整应紧密贴合每位患者的耐受潜力。移植年龄、CYP3A5基因型、移植类型、术后大量腹水、术前凝血酶原时间、国际标准化比值、肌酐和总胆红素等指标已被确认为识别免疫耐受状态的关键特征。对于高免疫耐受患者，可适当降低TAC剂量以避免过度免疫抑制带来的风险；同时需避免为低免疫耐受患者盲目减量，以防由此引发的排斥反应。上述模型应用的ML方法及相关特征见表3。
3.3 肝移植和肾移植受者之间的药代动力学和免疫学差异
基于TAC的免疫抑制方案广泛用于肝移植和肾移植，但两类受者群体在TAC的PK、治疗目标和移植后免疫状态方面存在差异。同种异体肝移植物中肝细胞表达供体来源的CYP3A4/CYP3A5，这些酶主导肝移植患者的TAC清除，而肾移植受者中不存在这种供体基因相关的代谢机制。由于移植后早期PK不同，肝移植受者接受较低的目标谷浓度以降低肾毒性，而肾移植受者则使用较高的早期谷浓度以避免急性排斥反应。针对合并队列的通用ML模型在单独应用于某一群体时表现往往较差。为构建准确且临床适用的TAC给药ML模型，必须进行严格的亚组分层：肝移植模型应强调供体遗传特征，肾移植模型应重点关注肾功能指标和受者基因型。鉴于TAC波动模式不同，推荐针对性算法：时间序列算法适用于药物浓度不稳定的肝移植队列，而传统树型算法（包括XGBoost和RF）更适合PK稳定的肾移植患者。
4 机器学习模型预测TAC的多样性能
这些模型为临床医生优化TAC给药提供了指导。尽管上述研究也使用了ML方法，但得出的结论各不相同。核心原因是不同ML模型在预测TAC给药方面具有不同优势，这种差异进一步受到样本量、特征维度和人群特征的影响。RF适合样本有限的单中心移植队列，LR适用于样本充足且特征较少的数据集，SVM适合高维稀疏数据，而ANN需要大量数据才能有效运行。由于研究样本、人群和纳入变量不同，最优算法选择缺乏统一标准，难以建立一致的临床应用规范。尽管ML已应用于开发TAC血药浓度预测模型，但这些模型尚未实现临床转化或实际应用，难以满足移植后免疫抑制管理的实际需求。一方面，现有模型大多基于小样本回顾性数据，不仅未能纳入移植患者的长期随访数据，也缺乏大样本前瞻性队列的外部验证，难以保证模型的泛化能力和长期稳定性。临床上，移植受者通常接受联合免疫抑制治疗，包括依维莫司、西罗莫司、霉酚酸酯和糖皮质激素。当前模型仅预测他克莫司水平，忽略了药物相互作用，未能反映真实世界的免疫抑制方案。此外，这些模型未纳入随时间变化的免疫功能和代谢动态变化，也未将TAC浓度与排斥反应、肾毒性和感染等临床结局关联，限制了个体化治疗的价值。
5 基于机器学习的即释与缓释他克莫司转换
除了对常见即释他克莫司（IR-T）的剂量调整研究，还探索了缓释他克莫司（PR-T）的剂量优化。不同剂型的精准给药策略总结于表4。多元自适应回归样条可根据0小时和12小时两个TAC血药浓度点准确预测PR-T的曲线下面积（AUC），为临床医生调整剂量提供可靠依据，但该方法需要相对精确的采样时间。XGBoost模型可利用2-3个TAC浓度点和关键协变量（如给药剂量）估计IR-T和PR-T给药后的AUC。尽管该模型已在蒙特卡洛模拟数据集训练中得到验证，但其开发和验证主要基于肾移植患者数据，可能对肝移植患者产生偏倚。此外，模拟数据与真实世界患者数据之间存在不可避免的差距，无法完全反映真实诊疗中的个体差异。CYP3A4/CYP3A5基因型在PR-T和IR-T的表观遗传清除中均起关键作用，但显著影响IR-T血药浓度的ABCB1转运体基因多态性对PR-T无显著影响。研究表明，这是由于PR-T制剂释放缓慢且吸收部位集中在远端小肠，减弱了ABCB1对药物吸收的“泵出效应”，从而降低了该基因多态性对药物吸收的影响。此外，由于IR-T血药浓度波动大，部分患者可能出现神经或消化系统不良反应，因此通常考虑转换为PR-T以维持稳定血药浓度，减少相关副作用。美国一项针对非裔美国人的前瞻性随机交叉研究发现，CYP3A5表达者中IR-T的峰值浓度比非表达者高33%，而PR-T的生物利用度比IR-T高32%。因此，在药物转换时，为确保药物暴露一致性，通常需要将IR-T剂量减少20%以转换为PR-T。使用PopPK模型比较IR-T和PR-T的PK特征，结果显示两种制剂的相对生物利用度相似，谷浓度相当，支持1mg:1mg的临床剂量转换。两项研究结论的差异主要源于种族对TAC生物利用度的显著影响。该结果考察了种族对TAC个体间PK差异的影响，并为IR-T和PR-T的剂量转换提供了新思路，有助于提高个体化用药的准确性。尽管目前大多数研究仍支持IR-T和PR-T的1mg:1mg剂量转换方案，但对于“何时在两种制剂间转换”这一核心临床问题，尚无明确共识或统一的临床指南。基于东亚队列训练的模型可能对欧洲、非洲等其他种族人群产生偏倚预测，跨种族的外部验证需要多人群临床和遗传数据以及模型参数重新校准。
6 总结与展望
6.1 现有机器学习模型的进展与局限性
ML在个体化他克莫司给药方面的研究在数据扩展、算法优化和临床适配方面取得了进展，显示出强大的应用潜力。如何将构建的模型有效转化为临床适用工具，是所有相关研究在建模过程中必须直接面对的核心问题。当前的TAC预测模型大多基于中国人群的小样本队列开发，常导致过拟合和可重复性差。未来的大规模数据采集需要严格的多中心标准化数据预处理，包括缺失值插补、异常值去除和特征归一化，以消除原始数据中的系统性偏差。严格的交叉验证对于客观评估模型性能、减少采样偏差也至关重要，从而提高ML模型预测TAC的泛化能力和可重复性。值得注意的是，在单一族群中建立的ML模型在应用于其他人群前需要进行针对性的重新验证和参数优化。移植受者通常呈现复杂的临床状况，并发症类型和严重程度的个体异质性进一步限制了模型的泛化能力。此外，肝移植和肾移植患者在生理状态、器官功能需求和术后免疫反应方面存在本质差异，因此在模型开发中需要进行更精细的亚组分层以提高适用性。临床上，移植受者常接受以TAC为中心的联合免疫抑制方案，常规治疗药物监测主要关注TAC，对霉酚酸酯和糖皮质激素的连续浓度数据有限，且不同免疫抑制机制阻碍了将不同免疫抑制剂剂量转换为统一强度指数。鉴于这些限制，研究人员提出了未来模型开发的分阶段策略。为使预测模型适应联合治疗，未来研究应将其他常用免疫抑制剂（如霉酚酸酯、糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂）作为关键协变量纳入。在此基础上，可应用ML筛选并推荐不同患者亚组的最佳联合方案。通过大样本计算和全面亚组分析，进一步明确药物剂量与总体免疫抑制强度之间的定量相关性，然后应用ML识别不同临床特征人群的最佳联合策略，从而提供更贴合临床场景的TAC浓度建议。
6.2 机器学习的临床应用与发展前景
为在临床上广泛采用，模型需要进行标准化的外部验证和评估。除了在独立队列中进行多中心前瞻性外部验证，还应在不同移植类型、种族、年龄和合并用药的亚组中评估模型的区分度、准确性和校准度。AUC-ROC大于0.70表明基本临床适用性，超过0.80表示性能优越。平均绝对误差（MAE）和均方根误差（RMSE）也用于评估整体预测能力。对于校准度不理想的模型，可通过参数调整、特征优化和专业校准算法进行改进。在此基础上，开展临床模拟决策和真实世界应用研究。将模型输出的剂量和浓度建议嵌入临床工作流程，由移植医师独立评估建议的可解释性、可操作性和临床一致性，同时建立医师反馈和模型迭代机制，结合临床实践持续优化特征权重、决策阈值和输出形式，使模型建议更符合真实诊疗习惯。在模型设计方面，当前ML模型对TAC剂量或血药浓度的建议大多局限于分析静态患者特征对药物浓度的影响，然后提供单一用药参考。然而，在移植后长期随访过程中，T细胞亚群、调节性T细胞功能和炎症介质的变化驱动患者免疫状态持续转变，伴随免疫耐受的逐渐形成。当前ML模型无法充分表征这一动态免疫调节过程，所需的免疫抑制强度也呈现阶段性调整需求。静态推荐模型显然难以匹配临床实际动态诊疗需求。因此，引入动态时间序列数据和专用模型（如长短期记忆、时序卷积网络和深度Q网络）可能更好地适应临床动态调控。通过收集包括TAC浓度、实验室指标、免疫参数、剂量变化和合并用药在内的长期纵向数据，利用滑动窗口验证和阶段性评估测试模型稳定性，并使用平均绝对百分比误差（MAPE）评估不同后续阶段的预测精度。将时间序列框架与传统ML结合，可使模型整合静态基线特征和动态趋势，实现从“静态特征驱动的单一推荐”到“动态时间序列数据驱动的精准适配”的转变，解决长期临床随访中免疫抑制药物的动态调控问题。未来，此类模型可嵌入电子病历系统，自动提取患者全面数据。随着多中心纵向临床数据的持续积累，模型可不断自我学习和优化，进一步为每位患者制定实时可调整的用药区间和灵活、有针对性的免疫抑制方案。当然，这需要强大的数据库支持和更精确的算法支持。
