《Frontiers in Immunology》：Integrated airway epithelial signaling networks linking allergen-driven inflammation to airway remodeling in asthma
哮喘是一种慢性炎症性气道疾病，其特征在于持续的免疫激活、气道高反应性和进行性结构重塑。气道上皮作为吸入性过敏原的主要传感器，通过警报素和趋化因子的释放主动协调固有和适应性免疫反应，同时通过上皮-间充质转化（EMT）和促纤维化介质的产生直接驱动结构变化。在过敏原刺激下，以尘螨为例，气道上皮细胞激活一个整合的信号通路网络，包括表皮生长因子受体（EGFR）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、核因子κB（NF-κB）、Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）和转化生长因子-β/SMAD（TGF-β/SMAD），这些通路汇聚于关键转录因子，包括NF-κB/RelA、AP-1、STAT6、SMAD2/3和CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ），以协调诱导急性炎症因子（包括警报素：胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素（IL）-33、IL-25）和趋化因子（C-C基序趋化因子配体20（CCL20）、C-X-C基序趋化因子配体8（CXCL8）），以及慢性细胞重塑，包括杯状细胞增生、上皮下纤维化和平滑肌扩张。本综述对这些机制进行了全面的、以网络为中心的综合，特别关注哮喘内型异质性的分子基础、病毒性加重的放大作用、上皮炎症程序的表观遗传调控以及皮质类固醇抵抗的信号基础。此外，研究人员将嗜酸性粒细胞性、中性粒细胞性和混合性哮喘内型表型异质性的机制基础映射到特定的网络配置上，然后讨论了包括已获批生物制剂、激酶抑制剂、屏障修复策略和联合方法在内的治疗意义。
论文主体部分总结如下：
1 引言
1.1 哮喘作为一种慢性炎症和重塑性气道疾病
哮喘影响全球约3亿人，以发作性气流阻塞、气道高反应性和慢性气道炎症为特征。过去认为吸入性皮质类固醇足以控制疾病，但结构变化（包括网状基底膜增厚、杯状细胞增生、平滑肌增加）可在疾病早期与炎症并存，且不完全被抗炎治疗逆转。哮喘在免疫学上具有异质性，包括由IL-4、IL-5、IL-13驱动的2型（T2）高嗜酸性粒细胞内型，以及涉及Th1和Th17通路的T2低中性粒细胞性或混合性内型。T2高哮喘患者对靶向IL-5、IL-4Rα、IgE和TSLP的生物制剂反应良好，而T2低哮喘仍存在未满足的治疗需求。上游上皮信号决定免疫极化，因此对过敏原诱导的上皮激活进行网络层面分析具有直接临床重要性。
1.2 气道上皮作为主动调节者而非被动屏障
导气道的假复层柱状上皮持续暴露于吸入性过敏原、污染物、微生物产物和病毒。过去被视为被动机械屏障，现被公认为气道的首要免疫界面。该细胞层通过多种表面和细胞内受体感知环境威胁，通过相互连接的激酶级联整合信号，并经由细胞因子、趋化因子、脂质介质和活性氧（ROS）协调下游免疫反应。哮喘患者的气道上皮存在内在异常：紧密连接表达减少、黏液纤毛分化受损、ROS产生增加，并在无急性过敏原刺激时呈现预激活的转录状态。这种由遗传易感性、环境暴露和表观遗传印记决定的固有失调，降低了过敏原诱导炎症激活的阈值，使上皮成为哮喘发病机制的主要驱动者和自我持续放大器。
1.3 为何整合性上皮信号至关重要：超越单通路模型
哮喘机制研究曾聚焦于单个细胞因子、受体或信号通路。但过敏原暴露的气道上皮细胞的生物学反应并非离散线性级联的产物，而是高度互联的信号网络，具有广泛串扰、反馈调节和涌现特性。同一过敏原暴露事件同时激活EGFR、多个Toll样受体（TLR）、蛋白酶激活受体-2（PAR-2）和损伤相关分子模式（DAMP）受体通路，其输出汇聚于共享激酶模块和转录因子复合物以诱导协调的细胞反应。该整合网络解释了单一刺激如何同时诱导炎症和重塑因子，以及为何部分患者（尤其是T2低、中性粒细胞性或难治性疾病）对单通路方法获益有限。合理组合策略或靶向真正信号枢纽的单药正在临床前和早期临床研究中探索。本综述将上皮信号概念化为互联网络，阐述不同信号输入如何汇聚于过敏原暴露的气道上皮以驱动急性炎症和慢性气道重塑的协调诱导，并涵盖哮喘内型异质性、病毒加重、表观遗传调控和皮质类固醇抵抗等维度。
2 气道上皮作为吸入性过敏原的第一响应者
2.1 气道上皮细胞的细胞组成和结构作用
气道上皮由多种功能不同的细胞群组成：纤毛柱状细胞主导黏液纤毛清除，杯状细胞产生凝胶形成黏蛋白MUC5AC和MUC5B，club细胞分泌club细胞分泌蛋白16并维持上皮稳态，基底细胞作为多能祖细胞可分化成其他主要上皮细胞类型。单细胞RNA测序进一步识别了额外特化群体，包括表达味觉受体（TAS1R、TAS2R）的化学感觉上皮细胞——tuft细胞（刷细胞），以及高表达囊性纤维化跨膜传导调节因子和叉头框蛋白I1的离子细胞，参与调节气道表面液体成分。最近还描述了具有独特分泌特征的“hillock”细胞群体，代表中间分化状态。
2.2 主要吸入性过敏原及上皮激活的共同机制
主要吸入性过敏原包括屋尘螨（HDM）、蟑螂、真菌过敏原（如链格孢属）、草花粉以及猫狗皮屑。其中HDM是研究最广泛且临床最重要的吸入性过敏原，尽管其他过敏原也贡献显著。这些气源性过敏原尽管生化组成差异显著，但共享几种上皮激活机制：蛋白酶介导的紧密连接破坏和PAR-2激活、模式识别受体（PRR）对结构相关微生物或多糖成分的识别、以及气道上皮细胞中ROS的产生或放大。这些过程共同降低上皮警报素信号阈值并促进下游炎症反应。然而，过敏原特异性差异（如蛋白酶类别、活性水平、生化组成、共递送环境因素和暴露特征）导致上皮激活谱的定量和定性差异，不应忽视。
2.3 HDM作为原型上皮激活过敏原
两种临床优势HDM物种——粉尘螨（Der p）和屋尘螨（Der f）具有重叠但不同的过敏原库。Der p 1通过切割紧密连接蛋白（occludin和claudin-1）破坏上皮屏障完整性，激活PAR-2，并切割B细胞上的CD23和调节性T细胞上的CD25。Der f 1通过类似半胱氨酸蛋白酶机制发挥屏障破坏作用。Der p 2和Der f 2通过髓样分化因子2（MD-2）模拟增强TLR4信号。含几丁质成分通过TLR2相关通路和诱导IL-33释放进一步激活上皮。Der f 3和Der f 6加强蛋白酶依赖性PAR-2激活和屏障功能障碍。这些特征使HDM成为研究过敏性气道疾病上皮激活机制的典型过敏原。
2.4 过敏原暴露后的早期上皮反应
气道上皮对过敏原反应的时间序列跨越多个数量级：数秒至数分钟内发生膜近端事件（EGFR反式激活、PAR-2切割、TLR4二聚化、紧密连接破坏）；15-30分钟内ERK1/2、p38 MAPK和Akt磷酸化，IκBα降解使NF-κB/RelA二聚体占据靶基因启动子；1-4小时内产生第一波转录输出（TSLP、IL-33、CXCL8、CCL20、CCL2、CXCL1等），而tuft细胞产生的IL-25延迟数小时至数天。IL-33和TSLP快速作用于驻留的ILC2和肥大细胞诱导固有2型反应，IL-25优先驱动后期适应性Th2反应扩增。第三阶段慢性结构输出（EMT启动、杯状细胞增生、上皮下纤维化、平滑肌扩张、表观遗传固化和皮质类固醇抵抗）由后续章节描述的持续信号网络驱动。
3 过敏原感知与上皮屏障功能障碍
3.1 健康与哮喘气道中的上皮屏障完整性
健康气道中紧密连接由claudin家族、occludin、tricellulin和连接黏附分子维持，黏附连接由E-钙黏蛋白-β-连环蛋白-α-连环蛋白复合物维持。在哮喘气道中，支气管活检一致显示claudin-1、claudin-18、occludin和E-钙黏蛋白在细胞界面表达减少且不连续，即使无过敏原刺激，哮喘供体的人支气管上皮细胞（HBEC）TEER也比健康对照低20-40%。遗传关联研究已识别出中间丝聚合蛋白、桥粒芯糖蛋白-1和丝氨酸蛋白酶抑制剂变体作为直接损害屏障功能的哮喘风险因素。
3.2 紧密连接破坏与通透性增强
Der p 1诱导的紧密连接破坏始于occludin和claudin-1细胞外结构域的切割，随后ZO-1从紧密连接斑块重新分布至细胞质，30-60分钟内TEER下降。同时PAR-2激活启动Gαq/磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）介导的occludin和ZO-1磷酸化，进一步解聚紧密连接复合物。2型细胞因子IL-4和IL-13通过JAK1/STAT6下调claudin-1、claudin-18和occludin，同时上调渗漏性claudin-2。TNF-α激活肌球蛋白轻链激酶，IL-17A通过RhoA/ROCK介导的细胞骨架收缩促进紧密连接破坏。渗漏上皮促进过敏原渗透至上皮下抗原呈递细胞，在正反馈循环中放大致敏。
3.3 蛋白酶依赖性和非依赖性过敏原感知
PAR-2被HDM丝氨酸蛋白酶（Der p 3和Der p 9）激活，启动Gαq/PLC/IP3/DAG信号，导致PKC激活，随后MAPK和NF-κB激活。PAR-2还通过β-arrestin介导的EGFR反式激活信号。PRR介导的感知包括TLR4（由HDM相关LPS和Der p 2促进的MD-2模拟激活）、TLR2（识别HDM几丁质相关脂肽）、dectin-1（识别霉菌过敏原β-葡聚糖）和NLRP3（由尿酸、ATP和颗粒性过敏原成分激活）。激活的NLRP3组装经典炎症小体，激活caspase-1以加工pro-IL-1β和pro-IL-18，以及gasdermin D形成质膜孔促进非经典细胞因子分泌。
3.4 模式识别受体和危险相关信号
除外源性过敏原相关模式激活PRR外，气道上皮细胞在屏障破坏时释放内源性DAMP以放大危险信号。细胞外ATP激活P2X7受体为NLRP3炎症小体组装提供第二信号。高迁移率族蛋白B1由应激上皮细胞释放，激活邻近细胞上的TLR4和晚期糖基化终末产物受体，放大NF-κB激活。IL-1α在坏死细胞死亡时释放，通过IL-1受体1型/IL-1受体辅助蛋白受体复合物持续驱动NF-κB炎症信号。
3.5 屏障功能障碍作为下游炎症级联的触发因素
紧密连接和黏附连接破坏本身是细胞内信号的有效触发因素。E-钙黏蛋白破坏释放β-连环蛋白，使其核转位并激活与EMT相关的TCF/LEF靶基因。紧密连接支架（包括claudin/ZO-1相关复合物）的破坏启动FAK/Src依赖性信号，可独立于经典生长因子受体输入传播PI3K/Akt和MAPK激活。通过NADPH氧化酶和线粒体产生的ROS激活NF-κB和MAPK级联，同时氧化性失活PTEN，从而有利于持续PI3K/Akt依赖性促炎信号。
4 气道上皮细胞中的核心细胞内信号通路
4.1 EGFR在激活和修复中的信号
EGFR是哮喘气道上皮中的中心信号枢纽，整合细胞外损伤信号与调节上皮激活、修复和病理重塑的细胞内程序。在过敏原暴露和PAR-2激活后，ADAM10和ADAM17从细胞表面脱落EGF家族配体（如TGF-α、AREG、HB-EGF等）激活EGFR。激活后EGFR在Y1068和Y1086自磷酸化，生成SH2对接位点，招募GRB2/SOS激活RAS/RAF/MEK/ERK通路，PLCγ触发PKC激活和钙释放，以及PI3K的p85调节亚基启动PI3K/Akt信号。在哮喘气道中，EGFR表达升高，与杯状细胞密度和网状基底膜厚度相关，通过ERK1/2介导的SPDEF诱导驱动杯状细胞化生，并通过TGF-β1旁分泌信号促进纤维化。正反馈机制维持EGFR激活：NF-κB转录诱导TGF-α和HB-EGF，ERK1/2诱导AP-1依赖性AREG表达，形成自分泌EGFR激活环。ErbB2（HER2）在哮喘上皮中上调，通过变构机制放大EGFR信号。EGFR应被视为连接上皮损伤感知与持续炎症和重塑反应的中心放大器。其重塑后果包括：ERK1/2介导的SPDEF诱导驱动杯状细胞转分化和黏液化生，EGFR刺激的TGF-β1旁分泌释放激活上皮下成纤维细胞启动胶原沉积和网状基底膜增厚。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、阿法替尼）在临床前模型中显示减轻杯状细胞化生、黏蛋白过度产生和气道高反应性，但临床转化受限于系统毒性。
4.2 MAPK通路：ERK1/2、c-Jun N端激酶和p38
MAPK通路构成哮喘上皮信号的主要下游臂，介导受体激活转化为炎症基因表达、应激适应和上皮可塑性。ERK1/2在EGFR/RAS下游及通过PAR-2、TLR4和炎症细胞因子经经典RAF/MEK1/2/ERK1/2级联激活。ERK1/2磷酸化AP-1组分c-Fos（通过Elk-1）和RSK1/2，并与NF-κB在复合NF-κB/AP-1调控元件处协同诱导炎症基因（CXCL8、CCL2、CCL5、CCL20、GM-CSF、MUC5AC）。JNK由细胞应激（包括ROS）通过MKK4/7激活，磷酸化c-Jun并参与上皮细胞脱落。p38 MAPK（主要为α和β亚型）通过TRAF2/6–TAK1–MKK3/6级联在IL-1R/TLR信号下游激活，并通过MK2/3增强含AU富集元件mRNA的稳定性（编码TNF-α、IL-6、CXCL8、COX-2），广泛放大转录后细胞因子表达。在哮喘中，p38α（MAPK14）和ERK1/2的功能证据最强。p38α抑制剂losmapimod在COPD II期试验中总体阴性，但事后亚组分析提示可能恢复低嗜酸性粒细胞人群的皮质类固醇反应性，尚未在哮喘中前瞻性验证。
4.3 PI3K/Akt信号在存活、炎症和重塑中的作用
PI3K/Akt通路提供哮喘上皮整合存活、炎症和重塑信号的互补信号轴。I类PI3Kα（p110α/p85）和PI3Kδ（p110δ/p85）是过敏原暴露上皮细胞中激活的主要亚型，生成PIP3，招募Akt至膜进行PDK1介导的Thr308和mTORC2介导的Ser473磷酸化。Akt激活IKKα导致NF-κB激活，通过TSC2磷酸化促进mTORC1依赖性细胞因子mRNA翻译，并通过GSK-3β抑制稳定Snail和Myc，驱动EMT和增殖。PTEN在哮喘上皮中被NF-κB转录抑制、表观遗传沉默和ROS翻译后失活，共同放大PI3K/Akt通路活性。PI3Kδ亚型在造血细胞和上皮细胞中富集，在临床前模型中显示抗哮喘效果。PI3K/Akt介导的Snail稳定和GSK-3β抑制是过敏原触发细胞内信号与EMT启动之间的机制联系，下游后果包括E-钙黏蛋白丢失、获得波形蛋白和纤连蛋白、以及上皮下细胞外基质沉积。PI3Kδ选择性抑制剂nemiralisib在持续性未控制哮喘的随机对照试验中评价，但后续因疗效有限而终止开发；idelalisib（获批用于肿瘤的PI3Kδ抑制剂）在临床前气道模型中显示抗炎效果，但临床验证仍不完整。
4.4 NF-κB信号在炎症基因表达中的作用
NF-κB信号是哮喘中多种上皮信号通路汇聚驱动炎症基因表达的主要转录终点。经典NF-κB激活通路涉及TRAF6（TLR/IL-1R信号）、RIPK1（TNF-R信号）和CARMA3（GPCR/PAR-2信号）下游的IKK复合物激活。IKKβ介导的IκBα在Ser32/36磷酸化使其被蛋白酶体降解，释放p65/p50二聚体进行核转位。NF-κB在过敏原激活上皮细胞中的靶基因包括编码细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、GM-CSF）、趋化因子（CXCL1/2/3/5/8、CCL2/5/17/20/22）、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）、酶（COX-2、iNOS、MMP-1/3/9）、生长因子（TGF-α、HB-EGF、VEGF）和抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-xL）的基因。在慢性哮喘中，正常的NF-κB负反馈因持续上游激活、IκBα启动子表观遗传修饰和iNOS衍生NO介导的IκBα亚硝基化而受损，维持低水平NF-κB持续活性。药理学IKK-2抑制剂和NF-κB诱骗寡核苷酸策略在临床前模型中显示概念验证疗效，但临床转化受限于广谱NF-κB抑制的系统毒性。
4.5 JAK/STAT信号：扩增和内型决定
JAK/STAT信号为上皮来源和免疫来源的细胞因子塑造哮喘疾病表型提供额外层次。STAT6由IL-4/IL-13通过JAK1/TYK2和JAK1/JAK2激活，驱动2型转录程序（MUC5AC/杯状细胞分化、CCL11/CCL26嗜酸性粒细胞趋化因子、CCL17/CCL22 Th2趋化因子、periostin、CLCA1），同时抑制1型炎症基因。STAT3由IL-6、IL-10和IL-33激活，促进抗凋亡基因表达和杯状细胞终末分化。STAT1在IFN-γ和I/III型干扰素下游激活，上调抗病毒和抗增殖程序。在T2高哮喘中，优势STAT6活性通过STAT6诱导的SOCS1抑制STAT1，而中性粒细胞性/重度哮喘表现为更强的STAT1和STAT3活性——这是内型和治疗反应的分子决定因素。吸入性JAK1选择性抑制剂（AZD0449、AZD4604）已进入早期临床开发；口服JAK抑制剂（如ruxolitinib、abrocitinib）在临床前哮喘模型中显示疗效，但因系统性免疫抑制担忧未推进至专用哮喘试验。
4.6 TGF-β/SMAD信号在促纤维化重塑中的作用
TGF-β/SMAD信号是哮喘气道上皮促纤维化和重塑表型的中心驱动者。活性TGF-β1结合异四聚体TGF-β受体复合物（TGF-βRII/ALK5），诱导SMAD2/3磷酸化。磷酸化SMAD2/3与SMAD4结合并转位至细胞核，诱导EMT相关转录因子（Snail、Slug、Twist1、ZEB1/2）、ECM蛋白（胶原I/III、纤连蛋白、tenascin-C）和抗纤溶蛋白（PAI-1、TIMP-1）。抑制性SMAD（SMAD6/7）通过SMURF1/2介导的ALK5泛素化提供负反馈。非SMAD TGF-β信号通过TAK1介导的p38 MAPK和NF-κB、ShcA依赖性ERK1/2以及PI3K/Akt，对转录依赖性EMT之前的快速细胞骨架重组尤为重要。TGF-β1还作用于上皮下成纤维细胞和平滑肌细胞，驱动肌成纤维细胞分化和ECM产生，使其成为连接上皮损伤与间充质重塑的中心可溶性介质。TGF-β/SMAD信号的结构重塑输出在性质上既是上皮性的也是间充质性的：在上皮内，SMAD2/3驱动的Snail、Slug和ZEB1/2转录启动EMT，伴有E-钙黏蛋白丢失和波形蛋白、纤连蛋白的获得；在上皮下，过敏原激活上皮细胞分泌的TGF-β1激活驻留成纤维细胞，驱动其分化为α-SMA阳性肌成纤维细胞，沉积胶原I/III和tenascin-C形成增厚的网状基底膜；在气道平滑肌中，TGF-β1与IL-13协同促进肥大和增殖性扩张。该上皮-间充质旁分泌轴将TGF-β/SMAD信号定位为连接过敏原触发上皮网络激活与定义重度、进展性哮喘的不可逆结构变化的中心机制桥梁。
4.7 CCAAT/增强子结合蛋白β与上皮炎症的转录整合
C/EBPβ是一种bZIP转录因子，通过差异翻译起始产生三种亚型：转录激活因子LAP1和LAP2，以及显性负性抑制剂LIP。C/EBPβ在过敏原暴露后通过ERK1/2介导的Thr188磷酸化和IL-6下游STAT3依赖性mRNA诱导快速上调。C/EBPβ以ERK1/2依赖性方式诱导CCL20表达，C/EBPβ敲低比NF-κB抑制更有效地阻断CCL20诱导。ChIP-seq研究显示C/EBPβ与NF-κB、AP-1和STAT3协同结合启动子和增强子，调节选择性炎症靶基因亚群。C/EBPβ目前缺乏选择性临床阶段抑制剂，但作为ERK1/2和STAT3信号的下游整合者，通过上游激酶抑制的间接靶向可能减弱C/EBPβ依赖性趋化因子程序。
4.8 通路整合与串扰：网络行为的基础
前述信号通路并非作为独立线性级联运行，而是作为在多个层面存在广泛串扰的高度互联网络。EGFR是PAR-2、TLR4和DAMP启动信号的汇聚点，同时馈入MAPK和PI3K/Akt分支。ERK1/2和Akt通过IKKα磷酸化相互增强NF-κB激活，而p38 MAPK通过稳定含AU富集元件的mRNA（编码TNF-α、IL-6、CXCL8、COX-2）在转录后放大细胞因子输出。STAT6在IL-4/IL-13下游激活，通过SOCS1诱导拮抗STAT1驱动的抗病毒程序，同时与NF-κB协同驱动T2高转录特征。C/EBPβ整合来自ERK1/2和STAT3的汇聚输出，选择性调节趋化因子基因（包括CCL20），这些基因不能完全由NF-κB或AP-1单独解释。TGF-β/SMAD信号通过TAK1介导的p38和NF-κB共激活进一步与网络交叉，直接将过敏原触发网络与慢性结构输出联系起来。这些互连共同解释了过敏原暴露上皮的涌现特性：炎症和结构程序的共诱导、维持慢性激活的放大环路以及部分患者中单通路抑制的有限疗效。
5 上皮源性警报素和介质网络连接炎症与气道重塑
5.1 上皮警报素作为2型气道炎症的上游启动子
气道上皮细胞在过敏原、感染和上皮损伤时释放警报素（TSLP、IL-33、IL-25），这些细胞因子作为2型气道炎症的上游启动子，协同激活ILC2并扩增下游Th2反应。TSLP促进树突状细胞驱动的Th2极化、增强肥大细胞激活并增加ILC2衍生细胞因子产生。IL-33从损伤上皮细胞释放，是ILC2的强效激活剂，并得到遗传研究哮喘易感位点的强支持。IL-25主要由tuft细胞和杯状细胞产生，优先扩增适应性Th2免疫。这些警报素建立涉及ILC2、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的正反馈炎症回路，从而持续上皮损伤和屏障功能障碍。
5.2 趋化因子程序在免疫细胞募集和哮喘内型极化中的作用
警报素释放后，气道上皮通过选择性趋化因子产生指导炎症细胞募集。在T2高哮喘中，STAT6驱动的CCL11和CCL24招募CCR3
+嗜酸性粒细胞，CCL17和CCL22招募CCR4
+ Th2细胞。在T2低/中性粒细胞性哮喘中，IL-17A和TNF-α驱动的NF-κB激活诱导CXCL1、CXCL2、CXCL5和CXCL8，招募CXCR1/2
+中性粒细胞；IFN-γ驱动的STAT1诱导CXCL9/10/11，招募CXCR3
+ Th1细胞。过敏原激活上皮的特定趋化因子谱是哮喘内型的分子决定因素。CCL20是CCR6的唯一内源性配体，将过敏原诱导的EGFR/MAPK/PI3K/NF-κB/C/EBPβ信号与树突状细胞依赖性免疫扩增连接起来，并通过招募CCR6
+树突状细胞和Th17细胞将上皮激活与中性粒细胞性免疫扩增联系起来。
6 病毒性加重作为上皮信号网络的次级放大器
6.1 呼吸道病毒作为加重触发因素和网络放大器
呼吸道病毒感染是哮喘急性加重的主要触发因素，以鼻病毒最常见。病毒并非启动完全独立的致病程序，而是放大预先存在的上皮信号异常，从而加重屏障功能障碍、炎症介质释放和气流受限。这解释了病毒占成人哮喘加重一半以上、儿童高达80%的原因。呼吸道病毒激活上皮模式识别通路，汇聚于IRF3/7、NF-κB和MAPK信号，诱导抗病毒干扰素和促炎介质。但在哮喘中，I型和III型干扰素反应常受损或延迟，导致抗病毒防御不足伴随过度炎症。因此，病毒在已致敏的气道上皮中作为上皮细胞因子、趋化因子和警报素产生的强效放大器。
6.2 病毒感染与过敏原暴露的双重打击模型
“双重打击”模型认为病毒感染和过敏原暴露汇聚于同一上皮信号回路以诱导超相加炎症。病毒感染增加上皮通透性并放大炎症信号，而预先存在的2型炎症可进一步损害抗病毒能力。这种双向相互作用可能解释了致敏患者在病毒流行季节加重的显著严重性。在此
