《Frontiers in Immunology》：Immunological heterogeneity in rheumatoid arthritis: challenges in early-stage stratification, non-response to targeted therapy, and the restoration of immune tolerance
类风湿关节炎（RA）是一种系统性自身免疫疾病，以慢性侵蚀性滑膜炎、进行性骨破坏以及病程和治疗反应中显著的个体间异质性为特征。本综述批判性探讨了RA免疫异质性的机制，包括遗传易感性、表观遗传调控、自身抗体多样化、滑膜病理类型以及肠-关节轴相关的免疫-代谢相互作用。研究人员进一步讨论了外周血多组学、滑膜分子病理学以及活检驱动的临床试验证据如何为早期分层和原发性无应答的预测提供信息。本综述并非提出一种确定性的精准医学模型，而是强调一个证据加权框架，其中分子和组织水平的生物标志物与临床表型和纵向治疗反应相结合。新兴方法，包括药物微生物组学（pharmacomicrobiomics）、局部药物递送（local drug delivery）、纳米医学（nanomedicine）和细胞疗法（cell-based therapies），被评估为需要进一步验证的探索性策略。总体而言，本综述强调了对RA异质性更深入的理解如何改善患者分层并支持更合理的治疗选择。
**1 引言**
类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫病，以持续性滑膜炎、血管翳形成及进行性软骨和骨破坏为特征。患者发病年龄、自身抗体状态、炎症负荷、滑膜组织组织、结构进展及靶向治疗反应存在显著差异，这种异质性源于遗传易感性（尤其是人类白细胞抗原（HLA）与非HLA免疫调节位点）、表观遗传调控、转录后网络、免疫代谢重塑及自身抗体多样化（如抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs）和广谱抗修饰蛋白抗体（AMPAs））等多层生物学相互作用，而非单一致病通路。肠-关节轴及微生物组相关的代谢变化也与RA免疫失调相关，但因果关系尚未完全明确。临床中，传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）改善了预后，但原发性无应答和继发性疗效丧失仍常见。外周生物标志物、影像学及滑膜分子病理学有助于细化分层，但当前证据不支持简单的“一标志物一药物”模型。活检驱动试验（如R4RA和STRAP）揭示了滑膜病理类型指导治疗的潜力与局限。本综述整合了这些维度，构建了一个证据加权转化框架，将RA免疫异质性与早期分层、治疗无应答及免疫再平衡策略联系起来。
**2 RA免疫异质性的来源与机制**
**2.1 遗传结构作为疾病异质性的基线层**
遗传背景是RA免疫异质性的重要基线层，而非简单遗传决定因素。HLA-DRB1共享表位（SE）是ACPA阳性RA最具特征的风险结构，可改变HLA-DR分子抗原结合槽，促进瓜氨酸化肽段呈递至自身反应性T细胞，进而驱动B细胞活化及ACPA产生。然而，HLA相关风险在不同人群、地理及环境背景下存在差异，应被解释为易感与分层因素而非确定性预测因子。非HLA易感基因（如PTPN22、STAT4、CTLA4、CD28、TRAF3IP2及细胞因子相关位点）可改变T细胞调控、共刺激信号及炎症放大，使患者倾向于不同免疫程序（如Th17偏向炎症、B细胞驱动自身免疫或细胞因子主导疾病），但这些效应非孤立存在，而是与吸烟、牙周病原体等环境暴露相互作用，形成基因-环境交互作用，解释为何临床相似患者在自身抗体谱、炎症通路、骨破坏及治疗反应上存在差异。
**2.2 表观遗传调控与细胞可塑性**
表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰及代谢物相关染色质重塑）可解释环境与炎症信号如何转化为免疫细胞和基质细胞的持续性功能改变。RA中，循环免疫细胞及滑膜固有细胞存在异常DNA甲基化：炎症基因低甲基化增加细胞因子/趋化因子表达，而调节位点高甲基化削弱抗炎程序。例如，STAT3和转化生长因子-β（TGF-β）信号相关基因甲基化改变与T辅助17细胞（Th17）和调节性T细胞（Treg）失衡相关。组蛋白乙酰化和甲基化修饰可改变染色质可及性，促进炎症转录程序及基质金属蛋白酶（MMPs）表达。糖酵解相关乳酸积累可诱导组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la和H3K9la），在实验环境中与成纤维样滑膜细胞（FLS）增殖、铁死亡抵抗及Th17偏向炎症相关。表观遗传谱可作为疾病活动、结构进展及治疗反应预测的候选生物标志物，但临床应用受限于组织异质性、检测变异及缺乏前瞻性验证。
**2.3 ncRNAs与表观转录组修饰的转录后调控**
非编码RNA（ncRNAs）及表观转录组修饰（如N6-甲基腺苷（m6A））在转录后水平精细调控RA免疫异质性。m6A“写入器”“擦除器”和“读取器”的平衡可改变巨噬细胞、FLS等滑膜细胞中mRNA的稳定性与翻译，影响糖酵解、炎症信号及缺氧反应相关转录本。ncRNAs（包括微小RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（lncRNAs）和环状RNA（circRNAs））可通过直接靶向转录本或竞争性内源RNA（ceRNA）网络调控炎症通路、细胞因子产生、血管生成及基质降解程序。循环或外泌体相关ncRNAs作为候选生物标志物具有相对稳定性和可及性，但不应假设其能忠实代表原位滑膜微环境。目前，ncRNA和m6A相关标志物被视为分子分层的探索性工具，直接靶向治疗仍面临脱靶效应和递送障碍。
**2.4 RA免疫异质性的时空演化**
RA免疫异质性不是静态特征，而是随疾病阶段、组织隔室和治疗时间线动态演化。沿时间轴，RA从临床前黏膜免疫扰动、环境暴露、早期自身抗体产生及低度全身炎症，进展至早期关节炎、确立期RA及难治性RA，其间固有免疫细胞募集、抗原呈递、淋巴细胞活化及细胞因子放大产生个体间差异；沿空间轴，免疫活性在外周血、黏膜组织、滑膜组织甚至不同关节间存在差异。滑膜研究识别出主要病理类型：淋巴-髓系、弥漫-髓系和少免疫/纤维化模式。治疗本身可重塑免疫异质性，如阻断TNF-α或IL-6信号后可能显露或选择替代炎症程序（如JAK/STAT或干扰素相关通路）。因此，RA分层应整合疾病阶段、组织来源和纵向变化，而非依赖单一静态生物标志物。
**3 致病性免疫网络失衡与组织破坏性微环境的形成**
**3.1 固有免疫激活与炎症启动**
固有免疫激活是RA炎症的早期组成部分。滑膜损伤、黏膜抗原、免疫复合物（ICs）及损伤相关分子模式（DAMPs）可激活巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、中性粒细胞和肥大细胞。单细胞转录组学、质谱流式及空间分析显示，RA滑膜含有多种巨噬细胞状态，包括单核细胞来源的炎症性巨噬细胞亚群（富集IL1B、CXCL趋化因子、HBEGF、SPP1或SLAMF7相关程序）以及组织驻留或缓解相关巨噬细胞亚群（表达MERTK和CD206）。DCs可促进抗原呈递和共刺激信号，驱动CD4
+ T细胞向Th1、Th17和Tfh细胞分化。中性粒细胞通过释放活性氧（ROS）、抗菌肽及MMPs，并通过NETosis暴露修饰自身抗原，参与炎症放大。肥大细胞可释放组胺、蛋白酶和TNF-α，增加血管通透性并促进白细胞募集。固有免疫失调反映多细胞放大网络，而非单一细胞类型功能异常。
**3.2 适应性免疫失调与自身抗体驱动的放大**
在固有免疫激活建立促炎性滑膜环境后，适应性免疫失调进一步放大RA病理。T细胞层面，RA表现为致病性效应T细胞亚群失衡与调节性控制不足：Th17细胞通过IL-17促进滑膜炎症、中性粒细胞募集、FLS活化及破骨细胞生成；Tfh细胞支持B细胞活化、生发中心反应及自身抗体产生。B细胞失调是另一主要组分：自身反应性B细胞和浆细胞产生ACPAs、类风湿因子（RF）及其他自身抗体，形成ICs，沉积于滑膜组织，通过C3a和C5a介导炎症途径激活补体及巨噬细胞。在部分患者中，T细胞、B细胞和抗原呈递细胞聚集成三级淋巴结构（TLS），支持局部抗原呈递和原位自身抗体产生。个体间在Th17偏倚、Tfh-B细胞相互作用或ICs驱动机制上的差异，导致临床表型、结构进展和治疗反应的异质性。
**3.3 ACPA与AMPA异质性作为免疫分层的主要轴线**
ACPAs不应被视为单一血清学实体，而应理解为多维免疫表型。ACPA阳性患者可能在抗原广度、精细特异性、同种型分布、亲和力成熟、组织来源、糖基化模式及下游效应功能上存在差异。例如，抗CEP-1反应性与吸烟、HLA-DRB1 SE和PTPN22风险变异相关，而抗瓜氨酸化纤维蛋白原或波形蛋白的反应性更反映关节内抗原可用性。ACPA反应的时序演化（表位扩展）支持其在RA异质性中的作用。抗体糖基化层面，Fc段去半乳糖基化和去唾液酸化增强Fcγ受体结合和补体激活；Fab段可变区N-连接聚糖改变抗体电荷和抗原结合。AMPAs（如抗氨甲酰化蛋白抗体（抗CarP）和抗乙酰化蛋白抗体（AAPAs））进一步扩展异质性，且存在交叉反应性。ACPA与骨的关系提供了范例：抗瓜氨酸化波形蛋白抗体可结合破骨细胞前体，促进破骨细胞分化和骨吸收，但不同单克隆ACPA的效应存在差异。未来分层应超越简单抗CCP阳性，纳入多维自身抗体谱。
**3.4 细胞因子网络与核心信号通路的交叉放大**
TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-12和IL-23构成主要细胞因子轴。这些细胞因子通过共享下游通路（如NF-κB、JAK/STAT和MAPK）相互诱导。NF-κB由TNF-α、Toll样受体（TLR）配体及ICs激活，促进细胞因子、趋化因子、黏附分子和MMPs转录。JAK/STAT信号转导多种细胞因子信号（尤其IL-6相关通路），影响致病性T细胞分化和FLS活化。MAPK级联反应（ERK、p38、JNK）调控细胞增殖、应激反应及炎症基因表达。慢性炎症还因抗炎性反调节不足（如IL-10、TGF-β和SOCS蛋白功能减弱）而持续。不同患者可能呈现TNF-α/NF-κB主导、IL-6/JAK/STAT3主导或IL-17相关等不同通路依赖性，这解释了为何TNF抑制剂、IL-6受体拮抗剂或JAK抑制剂在临床相似患者中产生不同反应。
**3.5 滑膜致病性微环境重塑与关节组织破坏**
随着固有免疫激活、适应性免疫放大及细胞因子网络交叉对话，RA病理逐渐转向滑膜微环境的局部重塑。FLS成为主要效应细胞：在TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、缺氧及基质衍生信号持续暴露下，FLS获得增殖、迁移、侵袭、抗凋亡及产生趋化因子和炎症介质的能力，并分泌MMP-1、MMP-3和MMP-13，导致软骨基质降解。病理性血管生成支持滑膜微环境，但新形成的微血管功能异常，与局部缺氧、酸中毒和代谢应激共存。软骨侵蚀由FLS和巨噬细胞释放的MMPs介导；骨侵蚀与破骨细胞生成相关：炎症细胞因子和免疫-基质相互作用促进核因子κB受体活化因子配体（RANKL）表达，降低骨保护素（OPG）介导的抑制，从而驱动破骨细胞分化和骨吸收。滑膜微环境可通过反馈机制放大炎症（如基质碎片作为内源性危险信号）。滑膜病理类型（淋巴-髓系、弥漫-髓系、少免疫/纤维化）反映细胞结构差异，但其治疗预测价值需谨慎解读。
**4 肠-关节轴相关的免疫-代谢放大与全身异质性**
**4.1 肠道微生物失衡、P. copri与黏膜免疫激活**
肠道微生物失衡可能促发RA相关黏膜免疫失调。普雷沃菌属（Prevotella），尤其是P. copri，在部分新发或未治疗RA患者及高危个体中富集。机制研究提示RA相关P. copri菌株可增强黏膜免疫激活并加重易感动物模型关节炎。免疫反应研究检测到RA患者亚群中存在针对P. copri衍生抗原的抗体和T细胞反应。然而，P. copri的因果作用尚未解决：多数研究为横断面或观察性，P. copri也在健康个体中丰度较高，且菌株水平存在显著异质性。因此，P. copri应被视为一个依赖背景的微生物候选者，而非通用致病剂。
**4.2 微生物代谢物与免疫-代谢重塑**
微生物代谢物（短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢物、次级胆汁酸、乳酸、氧化脂质产物）提供功能性连接。丁酸盐和丙酸盐可支持上皮屏障功能和黏膜免疫调节；色氨酸代谢物通过芳烃受体（AhR）相关途径影响免疫调节；次级胆汁酸代谢改变影响髓系细胞活化和炎症信号。代谢谱可解释临床相似患者全身炎症张力和治疗反应的差异，但高度受饮食、药物、样本类型及分析平台影响。
**4.3 肠道微生物与代谢对Th17/Treg轴的调控**
生理条件下，Th17细胞参与黏膜防御，Tregs限制过度炎症。RA中，微生物组成改变、免疫调节代谢物减少及屏障完整性受损可使平衡向Th17偏向炎症倾斜。SCFAs（尤其是丁酸盐）可促进叉头盒P3（FOXP3）表达，增强Treg稳定性；色氨酸代谢改变可减少AhR介导的调节信号。Th17偏向免疫反应通过IL-17促进趋化因子产生、中性粒细胞募集、FLS活化、MMPs表达及破骨细胞生成，同时Treg调控不足减弱对自身反应性细胞的限制。Th17/Treg相关标志物可为风险评估提供辅助信息，但需与其他数据整合。
**4.4 肠-关节轴分层与辅助干预的临床定位**
常规粪便微生物组谱分析对于基线RA诊断的增量价值有限，更合理的临床角色是辅助分层，尤其是在药物微生物组学中，基线微生物组成可能影响甲氨蝶呤（MTX）代谢、生物利用度及胃肠道毒性风险。微生物组靶向干预（益生菌、益生元、饮食调整、代谢物补充）目前不支持作为独立疗法，其效应可能温和且依赖背景。更可行的策略是识别可能受益于肠道导向辅助方法的患者亚组，如临床前或早期血清阳性伴屏障功能障碍者、MTX不耐受者或难治性RA伴代谢综合征者。这些亚组假设需前瞻性验证。
**5 免疫异质性驱动的早期分层挑战与精准诊断转变**
**5.1 传统血清学与炎症标志物在识别异质性中的局限**
RF和ACPAs具有高诊断特异性，但存在敏感性不足（尤其在血清阴性患者中），且主要反映体液免疫活化，无法指示髓系炎症、Th17相关通路或滑膜基质重塑等主导过程。RF/ACPA共阳性与侵蚀风险相关，但抗体谱相似的患者可在滑膜病理类型、侵蚀速率和靶向治疗反应上存在显著差异。ESR和CRP受感染、年龄、代谢状态及合并症影响，在某些患者中即使存在活动性滑膜炎也可能保持低水平。因此，传统标志物不足以作为机制分层或个体化治疗预测的独立工具。
**5.2 滑膜分子病理学与滑膜病理类型分层**
滑膜病理类型包括淋巴-髓系、弥漫-髓系和少免疫/纤维化模式，分别反映不同主导程序。R4RA试验表明，在抗TNF应答不充分患者中，滑膜B细胞分子状态可指导利妥昔单抗或托珠单抗的选择；STRAP试验则指出，在bDMARD-na?ve患者中，二分类B细胞状态不能作为通用治疗分配规则。更近期的深度分子分析提示，整合多基因模块、细胞状态签名及药物靶点相关通路的RNA-seq模型可能优于原始二分类。滑膜分子病理学是RA精准分层的有前景基础，但常规临床实施仍受限于活检标准化、组织异质性、检测成本及分析可重复性。
**5.3 多组学生物标志物与循环免疫特征的转化潜力**
外周血多组学（转录组学、表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学及单细胞免疫信息）可提供非侵入性分层。转录组学（尤其滑膜bulk和单细胞RNA-seq）在定义滑膜病理类型和治疗反应签名方面证据最强；外周血转录组学可作为全身性补充，但不能完全替代滑膜组织分析。蛋白质组学和代谢组学易受样本处理、分析变异及饮食药物效应影响。合理策略是整合基线转录组签名（如髓系或淋巴样活化）与RF/ACPAs及能量多普勒超声评估滑膜血管性。关键未解决问题是外周液体活检是否可近似滑膜转录组信息以预测靶向治疗反应。
**5.4 早期精准分层的多模态整合策略**
多模态整合应被视为分阶段临床分诊策略。第一步仍是常规血清学、炎症标志物和影像学；当这些工具提供一致信息时，无需额外高维检测。当临床表型、血清学状态、影像学活动度和治疗反应不一致时，可升级至滑膜分子病理学或选定循环分子标志物。人工智能（AI）和机器学习可支持整合，但当前模型受限于小训练队列、平台异质性、过拟合及缺乏外部验证。一个可行的临床整合路径是：从标准化一线评估开始，仅在需要时进行更深层次分子评估，以支持诊断细化、进展风险评估、原发性无应答预测及治疗失败后重新评估。
**5.5 知识空白与未来可检验假设**
三个关键假设：①外周液体活检（循环外泌体RNA签名）联合基线能量多普勒超声及常规血清学，能否以与滑膜活检转录组模型相当的性能预测TNF抑制剂原发性无应答；②基线SCFA产生菌群耗竭是否通过削弱免疫代谢对Th17/Treg平衡的调节，导致IL-6受体拮抗剂继发性疗效丧失；③确认少免疫/纤维化滑膜病理类型患者是否可从局部微环境响应递送系统中获益。这些假设强调RA精准医学下一阶段应测试特定分子签名能否改善临床决策，而非仅生成更大生物标志物目录。
**6 靶向治疗的免疫异质性相关无应答及其机制基础**
**6.1 当前靶向治疗策略与异质性临床获益**
当前靶向药物（TNF抑制剂、IL-6受体拮抗剂、T细胞共刺激调节剂、B细胞耗竭剂及JAK抑制剂）临床获益存在异质性，这取决于所靶向通路是否在患者当前疾病状态中生物学相关。常规临床与血清学指标无法可靠确定患者疾病主要由髓系炎症、适应性免疫激活、基质重塑还是混合通路依赖性驱动。
**6.2 原发性无应答的免疫学基础**
原发性无应答常反映所选治疗靶点与主导致病机制不匹配。RA炎症可能由TNF-α/NF-κB、IL-6/JAK/STAT3、Th17相关通路、B细胞介导体液免疫或FLS为中心的基质程序主导。若药物阻断非核心通路，即使成功抑制其靶点，临床改善也可能有限。在确立期RA中，FLS激活、细胞外基质重塑及纤维化降低对单一可溶性细胞因子的依赖性。适应性免疫组织化（如TLS）和网络冗余进一步促进原发性无应答。
**6.3 继发性疗效丧失与治疗逃逸机制**
继发性疗效丧失反映疾病网络在长期治疗压力下动态变化。主要机制包括：替代信号通路代偿性激活（如TNF-α或JAK/STAT阻断后NF-κB、MAPK、干扰素或IL-17相关通路活性增加）；滑膜组织重塑（FLS激活、纤维化、基质沉积导致组织嵌入性炎症）；适应性免疫持久性（自身反应性B细胞、长寿命浆细胞及TLS维持局部抗原呈递）；抗药物抗体（ADAs）加速清除或中和药物活性；细胞表型转换及代谢重塑；肠-关节轴相关因素（菌群失调、屏障功能障碍、Th17/Treg失衡）可能参与。
**6.4 通过分子亚型与动态监测优化个体化治疗**
个体化策略应从定义主导致病程序开始，整合临床表型、血清学、影像学、滑膜病理及选定分子标志物，将患者归类为淋巴-髓系、弥漫-髓系或少免疫/纤维化等概率性疾病状态。对于原发性无应答，应重新评估靶点-通路不匹配；对于继发性疗效丧失，应区分药物暴露不足/免疫原性（药物浓度和ADAs监测）与通路依赖性演变/滑膜重塑。纵向监测有助于检测通路切换、新兴基质主导持续性或药代动力学失败。分子亚型指导的RA管理仍处于转化阶段，大多数预测模型需在大型多中心前瞻性队列中验证。
**7 从炎症控制到免疫再平衡：新兴干预策略与转化前景**
**7.1 微生物组与免疫代谢干预作为辅助策略**
微生物组和免疫代谢干预旨在调节微生物组成、黏膜屏障功能、肠道衍生代谢物及全身代谢-炎症状态，而非直接抑制下游细胞因子。SCFA相关通路可能影响黏膜免疫调节和Th17/Treg平衡。当前方法（益生菌、益生元、合生元、饮食调整、代谢物导向策略）应定位为辅助手段，而非替代已确立的DMARD治疗。最可能受益于这些策略的患者包括存在肠-关节轴紊乱证据、持续性低度炎症、代谢合并症或治疗减量后复发倾向者。
**7.2 靶向递送系统与局部滑膜微环境调节**
靶向递送系统旨在改善炎症关节内药物暴露并限制全身毒性。策略包括仿生纳米颗粒、配体介导靶向（如叶酸受体β、CD44、整合素）及微环境响应释放（pH、ROS、MMP响应聚合物/水凝胶）。多有效载荷共递送平台可同时靶向多个致病层。近期转化更可能来自使用相对成熟平台（如脂质体、水凝胶、微球、白蛋白相关系统）对已批准抗风湿药物的局部剂型优化，而非高度复杂的全身智能纳米药物。
**7.3 MSC治疗法的免疫调节潜力**
间充质干细胞（MSC）治疗通过旁分泌信号和细胞间通讯影响多种免疫及组织修复通路，可减少巨噬细胞和DC活化、抑制TNF-α和IL-6、抑制Th1和Th17极化、支持Treg功能。MSC衍生细胞外囊泡和分泌组可能提供更标准化和可扩展的方向。目前MSC治疗应定位为选定的难治性患者的探索性策略，而非一线或广泛建立的DMARD替代方案。
**7.4 CAR-T及其他工程化细胞治疗在RA中的应用**
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗及CAR-NK细胞等工程化细胞疗法代表高度实验性策略。CD19导向CAR-T在难治性系统性自身免疫病中的初步报道引起兴趣，但RA特异性证据有限。主要限制包括：缺乏疾病特异性细胞抗原、安全性顾虑（细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、血细胞减少、低丙种球蛋白血症、感染风险）、制造复杂性及高成本。CAR-NK细胞具有现货型同种异体制造和较低毒性风险的理论优势，但RA特异性临床证据极为缺乏。目前，CAR-T和相关工程化细胞疗法应被视为研究性选择，仅限用于高度选择的严重难治性RA患者（最好在临床试验背景下）。
**7.5 免疫再平衡策略的实际瓶颈与临床转化挑战**
主要挑战包括：患者选择（需明确机制性分层）、终点设计（可能需要复合终点，包括持续缓解、减量后复发、药物节省效应、影像学滑膜持续性以及分子/细胞标志物）、耐久性与安全性（致病网络可代偿重建，深度免疫调节带来感染和异常免疫反应风险）、标准化与可制造性（微生物组干预缺乏统一功能靶点，细胞疗法存在制造变异和基础设施要求）。这些策略更可能作为辅助或高度选择性的干预，而非替代已确立疗法。
**7.6 机制导向的整合策略用于RA精准管理**
总结了一个整合参考框架：基线层面，淋巴-髓系滑膜病理类型伴高RF/ACPAs负荷、CXCL13相关签名或Tfh/B细胞转录组特征可能提示B细胞耗竭或T细胞共刺激阻断的考虑；弥漫-髓系病理类型伴髓系活化、IL-6相关转录程序或高全身炎症标志物提示TNF-α、IL-6或JAK/STAT靶向策略；少免疫/纤维化病理类型与常规细胞因子导向疗法敏感性降低相关，可能需进一步评估JAK抑制、基质靶向策略或局部递送。治疗失败时，首先区分原发性无应答与继发性疗效丧失，前者聚焦靶点-通路不匹配，后者需监测药物浓度和ADAs以区分药代动力学失败与药效学逃逸。先进干预（MSC、CAR-T）置于框架外围，仅作为研究性选项。
**8 结论与未来展望**
RA应被理解为一种异质性且动态演变的自身免疫病，遗传易感性、表观遗传与转录后调控、自身抗体多样化、黏膜免疫失调、肠道微生物组相关免疫代谢变化、细胞因子网络冗余及滑膜微环境重塑共同塑造疾病进展与治疗反应。常规治疗目标（treat-to-target）仍是基础，但当临床表型、血清学、影像学与治疗反应不一致时，应使用滑膜分子病理学、循环多组学、药物暴露监测及选定微生物组/代谢组学指标进行更深层评估。分层旨在识别疾病活动是体液/淋巴样主导、髓系/细胞因子驱动、基质/组织嵌入、免疫代谢还是药代动力学影响，而非分配至僵化的“一标志物一药物”类别。未来进展取决于可重复的分子分类器、外部验证的AI/ML辅助模型、前瞻性生物标志物指导试验、标准化监测工作流程及临床上可行的算法，以减少经验性药物循环，同时改善预测、安全性和持续缓解。
