综述：组织驻留记忆T细胞在特应性皮炎中的作用：残余炎症、复发和治疗持久性的机制

《Frontiers in Immunology》：Tissue-resident memory T cells in atopic dermatitis: mechanisms of residual inflammation, relapse, and therapeutic persistence

　　

背景：特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，其疾病发作频繁在先前受累的解剖部位复发。这种独特的临床模式提示存在残余炎症和超越明显临床缓解的持久局部免疫记忆。目的：综合当前关于组织驻留记忆T（TRM）细胞在AD发病机制、慢性化和复发中作用的证据，并讨论TRM生物学如何解释治疗停药后的疾病复发以及为未来治疗策略提供信息。方法：采用叙述性综述，涵盖实验性、转化性和临床研究，涉及TRM在AD及相关慢性皮肤病中的分化、持久性、代谢和表观遗传编程、克隆稳定性、微环境串扰以及治疗相关调节。结果：TRM是通过粘附分子、存活细胞因子、代谢适应和稳定表观遗传程序保留在皮肤中的长寿命、非循环T细胞。在AD中，CD4⁺和CD8⁺ TRM持续存在于病变和临床消退的皮肤中，并保持转录准备状态以快速再激活。临床研究一致表明，在停用生物制剂（biologics）和JAK抑制剂（JAK inhibitors）后疾病复发，支持当前疗法抑制炎症通路但未消除致病性组织记忆的概念。新兴数据表明，某些干预措施，包括共刺激通路和存活信号的调节，可能部分影响免疫记忆并延长部分患者的疾病控制。结论：TRM构成AD中残余疾病记忆的核心细胞基础，并为特定部位复发和治疗抵抗提供了机制性解释。需要选择性调节致病性TRM及其支持微环境同时保留保护性屏障免疫的治疗策略，以实现持久缓解。

1 引言
特应性皮炎（AD）是全球最常见的慢性炎症性皮肤病之一，影响高达20%的儿童和约10%的成人，其发病率在工业化地区持续上升。除皮肤表现外，AD与显著的社会心理和经济负担相关，包括生活质量下降、睡眠障碍、工作效率降低以及焦虑和抑郁患病率增加。过去十年中，针对2型细胞因子信号通路的靶向生物制剂（biologics）和小分子Janus激酶（JAK）抑制剂的引入显著改善了许多患者的疾病控制。然而，停药后复发仍然常见，凸显了当前疗法在诱导持久缓解方面的局限性。AD的一个显著临床特征是病变在相同解剖部位复发，即使临床消退后仍如此。尽管存在多种全身性机制（如持续性IgE介导的致敏、系统性皮肤屏障功能障碍或神经免疫通路）可解释慢性化，但无法充分解释这种严格的空间精确性。相反，特定部位复发现象直接指向局部形式的残余疾病记忆。这一现象引发了人们对残余疾病记忆概念的日益关注，该记忆越来越多地被归因于组织驻留记忆T（TRM）细胞。TRM是嵌入皮肤等外周组织中的长寿命、非循环淋巴细胞，它们维持局部免疫程序并实现快速回应急应。尽管TRM已在银屑病和其他免疫介导的皮肤病中被广泛表征，但其在AD发病机制和复发中的作用最近才开始被阐明。累积证据表明，在病变和非病变皮肤中持续存在的TRM群体可能是AD慢性化和特定部位复发的细胞基础。鉴于儿童人群存在更强的Th17偏移和不同的病变解剖分布，本综述范围严格限于成人AD患者。

1.1 特应性皮炎的疾病负担与生活质量
AD是全球非致命性皮肤相关残疾的主要原因。根据2021年全球疾病负担（GBD）研究，2021年约有1.29亿人受AD影响，预计到2050年将增加到1.48亿例，凸显了该疾病不断扩大的公共卫生负担。早期的GBD分析将AD列为按伤残调整生命年计算的主要皮肤病，并且是总体负担最重的非致命性疾病之一。除了患病率，AD深刻影响日常功能和社会生产力。来自欧洲和美国的大型横断面调查显示，疾病严重程度与工作生产力损失之间存在强关联，从轻度到重度疾病，每周生产时间减少逐渐增加。多国ESSENTIAL AD研究的数据进一步证实，无论治疗方式如何，AD均带来显著的临床、社会心理和经济负担，其中需要全身治疗的患者社会心理影响尤其高。AD的生活质量受损主要由慢性瘙痒和睡眠障碍驱动。最近一项荟萃分析报告，高达43.4%的AD患者存在睡眠障碍，患病率随疾病严重程度增加而增加。重要的是，影响超出了患者本人。长期队列数据显示，照顾者（尤其是AD患儿的母亲）的睡眠质量和日间功能受损。慢性瘙痒导致的持续睡眠剥夺加剧了身体疲惫、情绪困扰、注意力不集中和生产力下降，从而放大了总体疾病负担。精神合并症进一步加重了AD的影响。一项系统综述和荟萃分析发现，AD成人患抑郁、焦虑和自杀意念的风险显著增加，而儿童人群也显示AD与抑郁症状之间存在正相关。基于人群的大规模研究揭示了AD严重程度与精神疾病发病率之间的剂量-反应关系，强调了持续疾病控制和预防复发作为临床有意义治疗目标的重要性。

1.2 治疗停药后复发
尽管治疗取得了显著进展，停药后复发仍是AD管理的一个标志性特征，反映了致病性免疫记忆的不完全根除。尽管当前全身疗法有效抑制活动性炎症，但临床和转录组学证据表明，它们大多未能清除组织驻留记忆T（TRM）细胞的基础储备，这些细胞充当局部“警报系统”，准备重新启动疾病。度普利尤单抗（dupilumab）是一种靶向IL-4受体α并抑制IL-4和IL-13信号的单克隆抗体，已在中度至重度AD中显示出强大疗效。然而，SOLO-CONTINUE研究显示，从维持性度普利尤单抗转为安慰剂的患者逐渐失去疾病控制，大多数患者在随访期间出现早期瘙痒复发和发作，EASI-75在安慰剂组中维持于30.4%，而继续度普利尤单抗组为71.6%。从IGA 0/1首次丧失的平均时间在安慰剂组为57天，而继续度普利尤单抗组为114天。真实世界队列表明，停药后持续缓解不常见，尽管日本研究报告了少数患者在停药后仅接受外用治疗时出现延长缓解。停止度普利尤单抗后，49%的患者恶化并需要再次治疗，平均恶化时间约为16.2周。最近的真实世界数据证实了这些时间线，显示中位复发时间长达29周，取决于个体风险因素。关键的是，这种逐渐复发与转录组学研究一致，表明临床消退的AD皮肤仍以TRM细胞的持续存在为特征。JAK抑制剂可快速抑制炎症信号和瘙痒，然而停药研究一致显示早期疾病复发。在REGIMEN研究中，阿布昔替尼（abrocitinib）的停药或减量增加了发作概率，中位发作时间约为28天。类似结果在乌帕替尼（upadacitinib）中也有报道，停药后瘙痒在约5天内恶化，皮肤反应在约4周内丧失。对于曲洛吉努单抗（tralokinumab），长期扩展研究显示，与安慰剂相比，继续治疗的患者维持反应更优。在重新分配至安慰剂的应答者中，曲洛吉努单抗在第52周维持IGA 0/1评分为34.0%，EASI-75为26.4%。莱布瑞珠单抗（lebrikizumab）也观察到类似模式，维持IGA 0/1为47.9%，EASI-75为66.4%。总体而言，这些靶向疗法的停药动力学，从JAK抑制剂的数天到生物制剂的数周或数月，反映了残余TRM再激活的时间动态，而非单纯的药代动力学洗脱。阿米替利单抗（amlitelimab）靶向OX40-OX40L轴，代表了一种旨在调节致病性T细胞记忆的不同方法。OX40在皮肤归巢记忆T细胞上的表达已在AD中得到证实。在STREAM-AD 2b期试验中，57.0%的停用阿米替利单抗的患者维持了IGA 0/1评分，而61.6%维持了EASI-75。相反，奈莫利珠单抗（nemolizumab）靶向IL-31受体A，主要调节神经免疫通路并提供快速瘙痒控制。记忆T细胞被认为是AD中IL-31的主要来源。

2 组织驻留记忆T细胞的生物学
人类皮肤是TRM细胞的主要储库，包含不同的表皮和真皮亚群，表现出特征性的表型和功能特征。表皮TRM主要为CD8⁺，以CD103的高表达为特征，这有助于它们紧密锚定在复层上皮内的角质形成细胞上。这些细胞在功能上准备快速细胞毒性反应和产生IFN-γ。相比之下，真皮TRM更常见为CD4⁺，通常位于真皮乳头层。与表皮对应物不同，真皮TRM通常缺乏CD103表达，因为真皮环境缺乏表皮中高水平的E-钙黏蛋白。然而，特应性皮炎的免疫学性质为这些传统模式提供了重要差异。尽管通常被认为是表皮CD8⁺标志物，但在AD患者的皮肤中观察到了致病性CD4⁺ CD103⁺ TRM群体。这些细胞似乎桥接了解剖隔室，并且是IL-4、IL-13和IL-22的强大生产者，驱动屏障功能障碍和慢性瘙痒。在功能上，这些不同的TRM亚群在转录上准备立即再激活，使它们能够在二次免疫应答中塑造局部炎症微环境。有趣的是，“ex-TRM”这一新兴概念（即具有TRM样表型的循环细胞）挑战了严格组织限制的传统观点。这些细胞表明存在一定程度的可塑性，即驻留群体可能在特定炎症条件下离开皮肤，同时保留其归巢特征。这种表型和空间异质性强调了AD中TRM生物学的复杂性，其中表皮CD8⁺细胞与特化真皮CD4⁺群体之间的相互作用创造了自我维持的疾病记忆储备。

2.1 TRM在皮肤免疫与慢性皮肤病中的作用
人类皮肤含有数十亿T淋巴细胞，其中TRM构成了占主导地位的非循环群体，提供快速、特定部位的免疫保护。在保护性背景下，针对病毒抗原的CD8⁺ TRM持续存在于表皮内，并介导针对疱疹病毒等病原体的即时回应急应，而产生IL-17的CD4⁺ TRM有助于抗白色念珠菌的真菌防御。肿瘤浸润性TRM也与黑色素瘤的持久免疫监视相关。相反，赋予保护的相同特性使TRM能够作为慢性炎症性皮肤病中的致病性放大器。TRM生物学的一个定义性特征是它们建立特定部位疾病记忆的能力，导致临床消退后病变在相同解剖位置复发。在银屑病中，表皮CD8⁺ CD69⁺ CD103⁺ TRM持续存在于消退的病变中，并保留产生IL-17和IL-22的能力。在白癜风中，黑色素细胞反应性CD8⁺ TRM通过IFN-γ和颗粒酶B依赖途径介导色素脱失。类似机制在斑秃、固定性药疹和皮肤T细胞淋巴瘤中发挥作用。在特应性皮炎中，CD4⁺和CD8⁺ TRM均持续存在于病变和临床消退的皮肤中，保持转录准备状态并能够快速产生细胞因子。T细胞受体测序显示，在病变和非病变皮肤之间存在共享的显性克隆型，这些克隆型在成功治疗后仍持续存在，支持广泛残余免疫记忆的概念。

2.2 特应性皮炎中TRM持久性的机制
AD中TRM细胞的持久性可分为细胞内程序和与皮肤微环境的外部相互作用。细胞内程序包括关键因素如Hobit、Blimp-1和Runx3，它们维持细胞处于“准备”效应状态。这些程序促进再次暴露于过敏原时的快速再激活，同时下调离开组织所需的基因。物理保留在上皮细胞龛中进一步由特定表面标志物确保，如CD69（拮抗鞘氨醇-1-磷酸受体1并阻止组织排出）、CD103（αE整合素，将细胞锚定到上皮E-钙黏蛋白）和CD49a（VLA-1，介导与基底膜中IV型胶原的粘附）。此外，TRM细胞表现出显著代谢效率，将能量消耗转向脂肪酸摄取和线粒体氧化磷酸化。这些内部程序的持久性通过T细胞受体（TCR）测序得到证实，该测序显示在消退的AD病变中相同克隆型维持数月，构成疾病记忆的稳定“分子痕迹”。除了内在编程，TRM细胞的持久性进一步通过与周围非免疫细胞的持续对话得到加强。角质形成细胞、成纤维细胞和毛囊细胞通过分泌IL-7和IL-15充当主要“维持支持”系统，这两者对TRM的稳态增殖和长期存活至关重要。角质形成细胞通过产生趋化因子如CCL20和CCL27进一步稳定这一生态位，有效将驻留细胞锚定在表皮和真皮隔室内。此外，微环境中TGF-β的局部产生对于诱导和维持保留标志物CD103的表达至关重要，从而将细胞有效地束缚在上皮组织上。此外，AD病程中观察到的慢性屏障破坏刺激了上皮白细胞介素（包括IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP））的释放。这些信号创建了一个自我维持的炎症循环，不仅加强了现有的TRM群体，还通过诱导角质形成细胞产生eotaxin-3促进了新招募的效应细胞向驻留记忆表型的分化。此外，IL-31的分泌作为免疫激活、屏障损伤和瘙痒感之间的关键纽带。该体系进一步受到微生物和神经元输入的调节。AD病变中常见的金黄色葡萄球菌成分诱导TSLP并直接触发肥大细胞激活，加剧炎症状态。同时，神经肽调节ILC2活性，将压力和瘙痒感知与免疫记忆联系起来。最后，微环境通过特定的趋化因子梯度决定组织结构，促进效应T细胞的初始归巢；一旦这些细胞浸润组织，局部串扰指示它们采用驻留标志物，将它们永久整合到现有的皮肤免疫网络中。

3 特应性皮炎中炎症与疾病记忆的治疗调节
当前疗法有效抑制炎症信号，但很少根除致病性TRM储备。生物制剂和JAK抑制剂的治疗减少了临床炎症并改善了分子疾病特征。然而，停药后复发很常见。这一模式支持皮肤中持续残余炎症活动的概念。相反，研究人员认为TRM细胞可能参与了一个更广泛的易复发组织生态系统，涉及屏障功能受损、上皮源性警报素、IgE介导的致敏、肥大细胞、微生物信号和神经免疫机制。传统皮肤导向疗法发挥部分作用。外用糖皮质激素和维生素D类似物减少炎症浸润和TRM相关标志物，尤其是在表皮中，但更深的驻留群体往往持续存在。窄谱UVB光疗改善了AD的临床和分子特征，但未选择性消除TRM。由于大多数停药研究并非直接测量TRM，基于活检和空间分辨的纵向研究对于确定复发是否反映TRM的持续存在、招募T细胞的再激活、屏障异常或其他残余免疫机制至关重要。新兴策略旨在直接调节TRM持久性。靶向粘附途径、存活细胞因子（特别是IL-15和TGF-β）、代谢依赖性和表观遗传程序代表了选择性影响疾病记忆的有前景途径。在这些全身疗法中，靶向OX40-OX40L通路似乎最为相关，考虑到疾病记忆，因为该通路包括T细胞激活、存活和致病性T细胞应答的持久性。阿米替利单抗（amlitelimab）是一种针对OX40L的单克隆抗体，已显示在停药后仍维持临床应答。这些研究表明，调节共刺激信号可能对致病性T细胞程序产生比单独抑制下游效应细胞因子更持久的效果。然而，现有证据并未证明对致病性TRM细胞的选择性清除或永久重编程。因此，阿米替利单抗最好被描述为一种具有潜在记忆调节效应的临床先进策略，而非TRM根除疗法。另一个生物学上可行的靶点是存活细胞因子。IL-15特别有趣，因为它在支持外周组织中TRM细胞的维持和长期存活中发挥重要作用。白癜风研究表明，阻断IL-15/CD122轴可减少自身反应性TRM活性，抑制IFN-γ相关的组织记忆，并有助于更持久的疾病控制。这些发现表明，干扰TRM存活信号可能潜在地改变组织记忆。因此，在AD中靶向IL-15应被视为一种假设，而非已确立的治疗策略。粘附和保留途径也可能代表潜在治疗靶点。CD69通过拮抗S1PR1并限制组织排出促进组织保留。CD103通过与E-钙黏蛋白结合支持上皮锚定。CD49a促进与基底膜中IV型胶原的相互作用。理论上，这些干扰可能削弱致病性组织驻留。然而，值得注意的是，这些途径并非疾病特异性。它们在保护性免疫监视（如屏障部位的抗菌或抗肿瘤反应）中发挥重要作用。因此，广泛抑制TRM保留可能损害有益屏障免疫。因此，在AD中，调节支持致病性TRM持久性的组织生态位可能是比阻断保留途径更好的策略。这些生态位包括角质形成细胞衍生的IL-7和IL-15、趋化因子、上皮警报素和基质信号。另一个有趣的领域是代谢靶向。TRM细胞的存活部分依赖于外源性脂质摄取、脂肪酸结合蛋白（如FABP4和FABP5）、CPT1a依赖的脂肪酸氧化和线粒体氧化磷酸化。这些代谢途径可能帮助TRM细胞在临床消退的皮肤中持续存在，即使炎症细胞因子信号被抑制。靶向该领域理论上可减少长期存活。然而，这种方法仍处于实验阶段，需要更多AD特异性研究。表观遗传重编程似乎是另一个相关方向。TRM的身份、持久性和快速效应能力由涉及Runx3、Hobit、Blimp-1、染色质可及性、组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA的转录和表观遗传机制维持。这导致结论是目标不是消除所有TRM细胞（因为它们对抗菌和抗肿瘤免疫也至关重要），而是选择性重编程致病性TRM状态或削弱疾病相关的炎症记忆。因此，应考虑针对Runx3、Hobit或Blimp-1的干预措施，并需要进行更多研究。总结来说，AD中针对TRM的疗法更侧重于生态位治疗，因为TRM的持久性依赖于与角质形成细胞、成纤维细胞、树突状细胞、ILC2、神经、微生物群和毛囊衍生存活信号的相互作用。因此，修改微环境可能比直接消除TRM细胞是更好的策略。

4 结论、展望与方法学考量
组织驻留记忆T细胞提供了一个统一的免疫学框架，将特应性皮炎中的残余炎症、特定部位复发和治疗抵抗联系起来。当前疗法主要抑制炎症通路，但未能可靠地消除致病性TRM储备，这支持了许多患者需要维持策略。从治疗角度来看，靶向共刺激通路、存活细胞因子、代谢适应性和表观遗传编程的方法可能能够选择性调节致病性组织记忆，同时保留保护性屏障免疫。TRM也代表了复发风险和治疗反应性的潜在生物标志物，特别是考虑到循环TRM样（“ex-TRM”）群体的新兴概念。然而，转化为临床实践需要进一步验证。若干方法学挑战使人类TRM研究复杂化，包括标志物定义的标准化有限、驻留群体的表型可塑性以及依赖横断面活检分析。整合表面表型分析、转录组学、表观遗传学和克隆分析的方法，以及单细胞和空间多组学、纵向采样和克隆型追踪的进展，有望完善TRM分类并提高可重复性。总之，TRM生物学既提供了对AD复发性质的解释，也为未来治疗创新提供了路线图。旨在选择性重编程致病性组织记忆而非不加区分地免疫抑制的策略，最终可能实现持久缓解和皮肤稳态的长期恢复。