《Neurology Genetics》：Reduced Effect of APOE4 on White Matter Microstructure in an American Indian Community
编辑推荐：
背景与目的：载脂蛋白E4（Apolipoprotein E4，APOE4）是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）个性化医疗的核心因子，但其与AD的关联具有高度的祖先依赖性。新兴证据表明，在美国印第安（American Indian，AI）参
背景与目的：载脂蛋白E4（Apolipoprotein E4，APOE4）是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）个性化医疗的核心因子，但其与AD的关联具有高度的祖先依赖性。新兴证据表明，在美国印第安（American Indian，AI）参与者中，APOE4对脑健康的风险呈减弱趋势。本研究旨在探讨携带APOE4等位基因的部落长者的白质微结构——这一脑健康恶化的早期指标。方法：研究人员与Bois Forte Band of Chippewa合作开展了一项基于社区的横断面研究。年龄大于54岁的部落长者在部落卫生诊所或城市办公室接受评估，并通过广播、健康博览会、社交媒体和传单进行招募。研究人员预先选择了7条MRI白质束，既往工作表明这些白质束在非西班牙裔白人（non-Hispanic white，NHW）参与者中与APOE4状态和AD一致相关。在控制年龄、性别和高血压状态的情况下，研究人员比较了AI与NHW的APOE4携带者与非携带者之间的微结构完整性。结果：研究纳入62名部落长者。平均年龄为65岁，平均简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分为29分。49名（79%）参与者为女性，33名（53%）患有高血压，10名（16%）为APOE4杂合子。与NHW阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）参与者相比，部落长者的APOE4对白质微结构的影响始终呈减弱关联。讨论：部落长者在脑健康的神经影像学指标上表现出APOE4效应的减弱。这一发现与其他AI人群中的体积测量和神经心理学发现相平行。在临床环境中解释AI患者的APOE4时需谨慎，目前APOE4状态正日益被用于预后、诊断及治疗资格判定目的。
《Neurology Genetics》发表的这项研究围绕APOE4在不同祖先群体中对脑健康影响的异质性展开。目前已知APOE4是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）最显著的遗传风险因素，且与血管性脑疾病及其他神经蛋白病相关，但其频率和效应因祖先和地理分布而异，在韩裔和日本人群中与AD的关联最强，在加勒比海西班牙裔和约鲁巴尼日利亚人群中最弱。然而，关于美国印第安（American Indian，AI）人群中APOE4的数据仍然有限。尽管新兴证据表明APOE4在AI中相对普遍，但其与AD的关联可能减弱，例如俄克拉荷马州AI参与者的早期文献显示APOE4比率低于一般人群，而近期更地理多样化的研究显示其比率与美国一般人群相当；在俄克拉荷马州乔克托族或切罗基族的AI中，APOE4与疑似AD痴呆无关联（尤其是AI祖先比例高者），亚利桑那州等地认知正常的部落长者中亦未观察到APOE4与脑萎缩的关联，但另一报告则显示全因痴呆及低认知评分（未达轻度认知障碍标准）的AI参与者中APOE4富集，且轻度认知障碍者与认知正常者的APOE4无差异，使其在认知连续谱上的效应存疑。由于扩散MRI（diffusion MRI，dMRI）是疾病前临床阶段敏感的脑健康指标，能检测非AD通路（如血管、α-突触核蛋白或TDP-43相关）的病理，研究人员因此开展本研究，以确定APOE4是否对上中西部社区非痴呆AI部落长者的白质（white matter，WM）微结构产生负面影响，从而补充AI人群APOE4对脑健康效应（或缺乏效应）的数据。研究最终得出，AI部落长者中APOE4对WM微结构破坏的效应减弱，与非西班牙裔白人（non-Hispanic white，NHW）不同，这提示APOE4并非AI社区痴呆率居美国各族裔之首的原因，且临床中需谨慎将基于NHW的APOE4个性化医疗“一刀切”地应用于AI人群，对于直接面向消费者的基因检测、AD血液检测、临床试验资格及Aβ单克隆抗体疗法的风险获益讨论，在AI及其他少数族裔中应审慎解读，其意义在于揭示APOE4致病性的祖先差异，为改善健康公平及理解APOE4生理病理作用提供方向。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：与Bois Forte Band of Chippewa合作招募大于54岁联邦承认部落成员，排除不稳定需住院疾病，由专科行为神经科医生或执业护士评估，收集人口学与高血压史等临床信息；APOE基因分型采用Hixson与Vernier所述PCR扩增后Hhal限制酶切及高分辨率琼脂糖凝胶分离；血浆超高磷酸化tau217（hyperphosphorylated-tau 217，p-tau217）与神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）采用Quanterix Simoa HD-X系统检测（ALZpath assay测p-tau217，Quanterix Neurology 4-Plex E Advantage kit测NfL）；AI队列MRI于2024年2月至2025年4月按ADNI3协议在3T Siemens Prisma扫描仪采集dMRI与T1加权像；NHW对照数据来自ADNI数据库；预先选定扣带回、胼胝体（corpus callosum，CC）、穹窿、额斜束（frontal aslant tract，FAT）、下额枕束（inferior fronto-occipital fasciculus，IFOF）、下纵束（inferior longitudinal fasciculus，ILF）、钩束（uncinate fasciculus，UF）7条白质束，以扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）估计分数各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均弥散度（mean diffusivity，MD）、径向弥散度（radial diffusivity，RD）、轴向弥散度（axial diffusivity，AxD），以多壳球-3棒模型与神经突方向离散与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）估计神经突密度指数（Neurite Density Index，NDI）与方向离散指数（Orientation Dispersion Index，ODI），用DSI Studio行确定性纤维追踪并拓扑修剪，计算束特异性微结构均值；统计采用线性回归模型，纳入APOE4状态、种族、交互项及年龄性别高血压协变量，Benjamini–Hochberg法控制假发现率（false discovery rate，FDR）5%。
研究结果
Derivation of the Included AI Cohort：330人联系入组，33人未预约出席，297人接受认知神经科评估，3人拒APOE4分型，101人因后勤未测，184人有基因型，63人行ADNI3标准化MRI，排除1名APOE4纯合子，最终62名AI参与者（平均65±7岁，MMSE中位数29，无痴呆，79%女性，53%高血压，16% APOE4杂合子），基因型频率符合哈迪-温伯格平衡，有与无MRI者在年龄、教育、MMSE、血浆p-tau217及NfL上可比。
Derivation of the Included ADNI Non-Hispanic White Cohort：2024年8月5日ADNI数据库有363次ADNI3 dMRI扫描（221人，57%女性，73±8岁），199人有±75天内人口临床数据，筛选130名NHW（55%女性，75±7岁，MMSE 29，38%高血压，29% APOE4杂合子），AI与NHW可用血浆p-tau217者的低中高水平分布相似。
Attenuated Effects of White Matter Microstructural Disruption in American Indian APOE4 Carriers：NHW参与者中APOE4杂合子较非携带者在扣带回、CC、FAT、IFOF、ILF的FA与NDI更低，MD、RD、AxD更高（pFDR < 0.05），UF的FA与NDI更低、MD与RD更高（pFDR < 0.05），穹窿的MD、RD、AxD更高（pFDR < 0.05）；而AI部落长者在所有束中APOE4对WM微结构恶化的效应均无或数值更小（p > 0.11），扣带回（MD、RD）、FAT（MD、RD、AxD）、IFOF（MD、RD）、ILF（FA、MD、RD）的种族差异APOE4效应未经多重校正显著。
Effects of Demographics and Comorbidities on White Matter Microstructure：检验高血压与年龄是否差异影响AI与NHW的WM微结构，发现高血压与年龄均与多数WM束及微结构指标完整性降低相关，高血压对AI WM微结构的病理关联数值更大，年龄对NHW数值更大，但高血压×种族与年龄×种族交互项经多重校正后无统计显著性。
讨论部分总结：研究人员指出APOE4对AI者WM微结构破坏的效应较NHW减弱，既往AI神经影像研究通过AD易损区（海马、新皮层）体积也得相似结果，本研究用对广泛脑病理敏感的dMRI补充了非AD通路的APOE4相关改变；结合其他AI神经影像研究，APOE4似不影响AD萎缩模式与WM微结构，与日益增多的文献一致指向AI人群脑病理中APOE4效应减弱。研究局限包括dMRI在学术健康中心（非部落土地）导致样本小与置信区间宽、生存偏倚（仅韧性APOE4参与者能参与低估真实效应），但MMSE与无家可归率在MRI与非MRI参与者中可比，且dMRI在显性认知症状前数年即变化，较认知关联研究不易低估；AI女性比例更高、高血压率更高、更年轻，虽用线性模型控制，未来1:1匹配可增严谨；与ADNI3协议调和致不能直接比非ADNI3的NHW，但两组p-tau217阳性水平相似减轻疾病严重程度选择偏倚；部落伙伴人员参与与批准提升社区长者普遍性，但574个联邦承认部落内外异质大，结果外推未知；尽管许多土著共享白令海峡奠基祖先，后续扩张与长期结构产生遗传分化。结论部分翻译：总之，本研究发现上中西部源于Ojibwe与Dakota部落民族的AI参与者中缺乏APOE4相关的WM微结构改变，与其他在AI人群演示APOE4对皮质萎缩及神经心理测验效应减弱的研究平行；这些发现提示APOE4并非AI社区面临美国最高痴呆率的原因；临床角度，发现警示勿将APOE4个性化医疗“一刀切”移植至AI人群，APOE4是直接面向消费者基因检测、AD血液检测、临床试验资格及新Aβ单克隆抗体疗法风险获益讨论的核心组分，但在AI与其他少数族裔中应审慎解读；虽AI相关APOE4对脑健康效应减弱的原因未知，若参照其他少数族裔，APOE4附近的局部祖先（减弱此风险基因病理效应）或更常见于少数族裔的基因环境交互，是不仅改善健康差异且更好理解APOE4生理病理作用的富有成果的方向。
