《Frontiers in Immunology》：Outcomes and predictors of second haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute leukemia relapsing after a first allograft
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背景：单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）作为首次异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的儿童急性白血病（AL）的挽救性治疗，其临床疗效和预后因素尚不清楚。本研究旨在评估第二次haplo-HSCT在首次allo-HSCT后复发的儿童AL中
背景：单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）作为首次异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的儿童急性白血病（AL）的挽救性治疗，其临床疗效和预后因素尚不清楚。本研究旨在评估第二次haplo-HSCT在首次allo-HSCT后复发的儿童AL中的临床疗效、生存结局和预后因素。方法：这项回顾性研究纳入了2017年1月至2023年12月期间在中国两个移植中心接受第二次haplo-HSCT的40例儿童患者（中位年龄：8.5岁）。主要终点为总生存期（OS）和无白血病生存期（LFS）；次要终点包括累积复发发生率和非复发死亡率（NRM）。结果：中位随访16.0个月时，1年和2年OS率分别为77.8%和65.5%，LFS率分别为72.4%和61.0%。2年累积复发发生率和NRM分别为26.6%和15.1%。多变量分析显示，B细胞急性淋巴细胞白血病与最佳的2年OS相关（HR=0.081，95%CI：0.007–0.877，P=0.039）。III–IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率为25.0%，慢性GVHD（cGVHD）发生率为50.0%（10.0%为广泛性）。结论：这些发现表明，清髓性预处理后的第二次haplo-HSCT可能是缺乏匹配供者的复发性AL儿童患者的一种可行且有效的挽救性选择，可能通过移植物抗白血病（GVL）效应实现。未来研究应纳入靶向治疗和免疫调节策略，以改善这一高危人群的预后。
**论文解读：第二次单倍体相合造血干细胞移植治疗首次异基因移植后复发的儿童白血病**
**研究背景**
急性白血病（acute leukemia, AL）是儿童中最常见且侵袭性最强的血液恶性肿瘤之一。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）是治疗高危或复发儿童AL的潜在治愈手段。然而，尽管移植方案和支持治疗不断进步，首次allo-HSCT后复发仍是治疗失败的主要原因，发生率约30%–35%。移植后复发预后极差，传统治疗效果有限，且治疗相关并发症和死亡率高，构成严峻临床挑战。第二次allo-HSCT常被视为挽救性选择，尤其适用于获得第二次缓解的患者。然而，该策略的成功受供者可用性、预处理方案强度及移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）风险等多因素影响。近年来，单倍体相合造血干细胞移植（haploidentical HSCT, haplo-HSCT）作为可行替代方案日益受到关注，其优势在于供者即时可用且可能利用移植物抗白血病（graft-versus-leukemia, GVL）效应。尽管应用增多，第二次haplo-HSCT在复发儿童AL中的长期结局仍不明确，特别是风险分层和治疗优化的预后因素尚未建立。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，评估第二次haplo-HSCT的临床疗效，并识别关键预后指标，以指导个体化治疗策略。该论文发表于《Frontiers in Immunology》。
**研究方法**
研究人员采用回顾性多中心研究设计，纳入2017年1月至2023年12月期间在中国两个三级移植中心（北京大学人民医院血液病研究所和上海交通大学附属上海儿童医院儿童血液肿瘤科）接受第二次haplo-HSCT的40例AL复发患儿（中位年龄8.5岁）。主要关键技术方法包括：①清髓性预处理（MAC）方案（基于全身照射[TBI]或白消安[Bu]）或减低强度预处理（RIC）方案；②GVHD预防方案（环孢素A、霉酚酸酯和甲氨蝶呤）；③供者选择（优先选择与首次移植不同的单倍体相合供者，90%实现）；④通过多参数流式细胞术（灵敏度0.01%）和定量PCR（灵敏度0.001%）评估微小残留病（MRD）；⑤采用Kaplan–Meier法估算总生存（OS）和无白血病生存（LFS），竞争风险法计算累积复发发生率及非复发死亡率（NRM），Cox比例风险模型进行单因素和多因素预后分析。
**研究结果**
1. **患者基线特征**：40例患儿中，急性髓系白血病（AML）占62.5%（25例），急性淋巴细胞白血病（ALL）占37.5%（15例，其中B-ALL 9例，T-ALL 6例）。首次移植供者类型：单倍体相合82.5%，匹配同胞供者7.5%，无关供者10%。第二次移植供者来源：母亲供者60%，父亲供者25%，同胞供者10%，其他家族供者5%。HLA错配程度：5个位点错配占87.5%。清髓性预处理占95%，其中TBI-based方案占52.5%，Bu-based方案占42.5%。所有患者均实现中性粒细胞植入（中位13天），血小板植入率87.5%（中位14天）。急性GVHD发生率40%（III–IV级占25%），慢性GVHD发生率50%（广泛性占10%）。
2. **生存结局**：中位随访16.0个月，1年和2年OS率分别为77.8%和65.5%；1年和2年LFS率分别为72.4%和61.0%。2年累积复发发生率为26.6%，NRM稳定在15.1%。主要死亡原因为疾病复发/进展（6例），NRM相关死亡包括感染性休克、移植后淋巴增殖性疾病、弥漫性肺泡出血和脑出血。
3. **预后因素分析**：单因素分析显示，疾病类型、第二次移植前形态学缓解状态（CR vs. 非CR）及急性GVHD发生与OS显著相关（P<0.05）。多因素分析证实，B-ALL是2年OS的独立保护因素（HR=0.081，95%CI: 0.007–0.877，P=0.039）；急性GVHD（HR=0.120，P=0.059）和AML（HR=0.208，P=0.056）与OS呈边缘性关联。
**讨论与结论**
讨论部分指出，第二次haplo-HSCT在复发儿童AL中显示出令人鼓舞的生存率，优于既往报道的5年OS 24%–42%和DFS 24%–44%。第二次移植前达到CR显著改善OS（69.1% vs. 33.3%），但MRD状态未显示显著差异，可能归因于系统预防策略（如地西他滨）的潜在获益。B-ALL患者预后最佳，可能与CAR-T、blinatumomab等免疫治疗进展相关，但本研究未直接评估这些疗法。急性GVHD可能通过GVL效应改善生存，但III–IV级重度GVHD导致OS下降，提示需精细调控GVHD。首次移植至复发间隔（<6个月）并非第二次移植的绝对禁忌，但较长间隔可能更有利。清髓性预处理耐受性良好，Bu-based方案与TBI-based方案疗效相当，支持其广泛应用。研究局限性包括回顾性设计、样本量小、随访时间短、异质性及分子/免疫数据不完整。
**研究结论翻译**：总之，单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）是异基因移植后复发的儿童急性白血病（AL）的一种可行且有效的挽救性策略，在移植后早期无事件的患者中可取得良好生存。虽然移植前缓解状态仍重要，但个体化移植后策略可能抵消部分高危患者的不良影响。清髓性预处理的耐受性以及白消安（Bu）和全身照射（TBI）方案的相当疗效支持其更广泛适用性。未来研究应优先使用靶向药物和免疫治疗优化缓解，前瞻性评估其对移植结局的独立贡献，并改进GVHD预防和免疫调节以提高长期生存。
