FF/UMEC/VI与ICS/LABA在未控制哮喘中实现临床缓解的比较：PERFORM实用性随机对照试验

《Advances in Therapy》：Clinical Remission with FF/UMEC/VI Versus ICS/LABA in Uncontrolled Asthma: The PERFORM Pragmatic Randomized Controlled Trial

　　

引言：在常规医疗中，单吸入器三联疗法(single?inhaler triple therapy, SITT)用于临床缓解这一与所有哮喘患者相关的雄心治疗目标的前瞻性随机证据尚缺。PERFORM试验在第24周已显示SITT相较于吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)/长效β2受体激动剂(long?acting β2?agonist, LABA)在肺功能和哮喘控制方面有显著改善。方法：PERFORM(GSK 219912/NCT06372496)是一项随机、开放标签、活性对照、全球实用性试验，评估氟替卡松呋喃酸酯(fluticasone furoate, FF)/乌美溴铵(umeclidinium, UMEC)/维兰特罗(vilanterol, VI)与常规治疗ICS/LABA在18–75岁未控制、少发作哮喘成人中的有效性与安全性。按照预设分析计划在第52周评估与临床缓解相关的次要结局（无口服糖皮质激素(oral corticosteroid, OCS)使用、无严重急性发作、优化肺功能［基线变化量(change from baseline, CFB)第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second, FEV1) ≥ 100 mL］、哮喘控制［哮喘控制问卷(Asthma Control Questionnaire, ACQ)总分 < 1.50］）。同时还评估使用稳定肺功能(CFB FEV1 ≥ 0 mL)及日本指南中定义的替代临床缓解定义。临床缓解应答者分析以多重校正优势比呈现。全程评估安全性。结果：共纳入1236例受试者（平均年龄48.9岁；68.6%［n = 848/1236］为女性）（FF/UMEC/VI：N = 619/1236；ICS/LABA：N = 617/1236）。在第52周，接受FF/UMEC/VI的受试者相较于常规治疗ICS/LABA实现临床缓解（含优化肺功能）的优势比统计显著更高（校正优势比［95%置信区间］2.13［1.54, 2.94］，P < 0.0001）。替代定义观察到相似结果。第52周安全性特征与既往研究一致。结论：在广泛的未控制哮喘患者人群中，在反映常规实践的背景下，FF/UMEC/VI治疗相较于常规治疗ICS/LABA在实现临床缓解方面的优势比统计显著更高，这是PERFORM的一项次要结局。这些发现无论使用何种临床缓解定义均一致，并为在少发作且肺功能损害轻微的、有症状的、未被充分满足需求的患者群体中使用FF/UMEC/VI提供了证据。试验注册：GSK 219912/NCT06372496。

研究背景方面，目前哮喘管理中，尽管现行指南推荐对中高剂量吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)/长效β₂受体激动剂(long?acting β₂?agonist, LABA)仍控制不佳且有急性发作风险者使用三联疗法，但仍有大量患者在发作不频繁、肺功能相对保留的情况下持续存在日常症状负担且控制不佳，这类人群的治疗需求尚未被满足。既往解释性三期随机对照试验在严格条件下显示单吸入器三联疗法(single?inhaler triple therapy, SITT)如氟替卡松呋喃酸酯(fluticasone furoate, FF)/乌美溴铵(umeclidinium, UMEC)/维兰特罗(vilanterol, VI)在肺功能改善上优于匹配剂量的ICS/LABA，但对症状控制和急性发作的影响不一致，且在常规实践中的前瞻性随机证据，特别是关于临床缓解这一需至少52周评估的雄心治疗目标的数据缺乏。因此，研究人员开展PERFORM这一全球性实用性随机对照试验，在反映日常临床实践的背景下，评估FF/UMEC/VI与常规治疗ICS/LABA相比在未经严格筛选的未控制、少发作哮喘成人中实现临床缓解的效果与安全性，该论文发表在《Advances in Therapy》。

研究人员为开展本研究采用的主要关键技术方法包括：设计一项52周、分层、随机、开放标签、活性对照的实用性试验，在七国纳入1236例18–75岁、随机时哮喘控制问卷(Asthma Control Questionnaire?6, ACQ?6)评分≥1.5、过去12个月≤1次严重急性发作、既往3个月未用或用非ELLIPTA的ICS或ICS/LABA维持治疗的受试者，按1∶1随机至FF/UMEC/VI组或研究者按指南选择的任意获批非ELLIPTA ICS/LABA常规治疗组；采用治疗策略法处理伴发事件并将所有观测数据纳入分析；主要终点为第24周谷值第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second, FEV₁)自基线变化量(change from baseline, CFB)，关键次要终点为第24周ACQ?7总分达到临床有意义改善（降低>0.5分），第52周临床缓解复合终点（无口服糖皮质激素(oral corticosteroid, OCS)使用、无严重急性发作、ACQ?5总分<1.50、CFB谷值FEV₁≥100 mL）位于统计检验层级第三位，同时探索稳定肺功能（CFB谷值FEV₁≥0 mL）及日本成人哮喘指南（Japanese Guidelines for Adult Asthma, JGL）与实践哮喘管理指南（Practical Guidelines for Asthma Management, PGAM）替代定义；使用预设逐步封闭检验控制家族Ⅰ类错误率，临床缓解应答者分析采用带logit连接的广义线性混合模型得出多重校正优势比，安全性在改良安全分析集中按实际治疗评估至第52周。

研究结果部分保留原文小标题并依据内容总结如下：

Results

总体纳入1236例受试者（FF/UMEC/VI组619例，ICS/LABA组617例），平均48.9岁，68.6%为女性，61.1%为白人，31.1%为亚洲人，平均预测FEV₁%为85.73%，平均ACQ?7总分2.46，过去12个月17.9%有1次严重急性发作，63.3%既往用ICS/LABA，31.9%既往3个月未用含ICS维持治疗；ICS/LABA组最常见为布地奈德/福莫特罗、丙酸氟替卡松/沙美特罗、丙酸氟替卡松/福莫特罗；1041例完成试验，1016例完成52周干预。

Clinical Remission Endpoint

第52周FF/UMEC/VI组29.7%（184/619）达成临床缓解（优化肺功能），高于ICS/LABA组17.0%（105/617）；FF/UMEC/VI相较ICS/LABA实现临床缓解的校正优势比（adjusted odds ratio, OR）［95%置信区间（confidence interval, CI）］为2.13［1.54, 2.94］，P＜0.0001；四项单一组分中差异最大者为CFB谷值FEV₁≥100 mL（40.9%对27.1%），其余组分均一致更优。

Additional Clinical Remission Endpoints (Not Multiplicity Adjusted)

使用稳定肺功能（CFB谷值FEV₁≥0 mL）定义时，FF/UMEC/VI组41.4%（256/619）对比ICS/LABA组28.0%（173/617）达成临床缓解，校正OR［95% CI］1.85［1.40, 2.45］，P＜0.0001；依JGL含优化肺功能四组件定义（无OCS使用、无严重急性发作、哮喘控制测试（Asthma Control Test, ACT）总分≥23、CFB谷值FEV₁≥100 mL），FF/UMEC/VI组19.9%（123/619）对ICS/LABA组10.4%（64/617），校正OR［95% CI］2.21［1.52, 3.23］，P＜0.0001；依JGL含稳定肺功能四组件定义，FF/UMEC/VI组27.3%（169/619）对ICS/LABA组15.7%（97/617），校正OR［95% CI］2.16［1.56, 3.00］，P＜0.0001；依PGAM三组件定义（无OCS使用、无严重急性发作、ACT总分≥23），FF/UMEC/VI组36.7%（227/619）对ICS/LABA组29.7%（183/617），校正OR［95% CI］1.49［1.10, 2.02］，P＝0.0100；上述替代定义结果均未做多重校正，为描述性。

Safety Profile

52周治疗期间两组安全性特征相似；研究者判定与试验干预相关的治疗期间不良事件(treatment?emergent adverse events, TEAEs)发生率为FF/UMEC/VI组6.6%（42/632）、ICS/LABA组2.5%（15/604）；最常见系统器官类为呼吸系统、胸及纵隔疾病（FF/UMEC/VI组4.4%对ICS/LABA组1.5%），其中发音困难最常见（FF/UMEC/VI组3.2%对ICS/LABA组0.8%）；严重TEAEs为FF/UMEC/VI组3.5%（22/632）对ICS/LABA组2.6%（16/604），未出现新的安全信号。

讨论部分总结指出，PERFORM试验第24周主要终点（CFB谷值FEV₁）及关键次要终点（ACQ?7临床有意义改善）均已显示FF/UMEC/VI显著优于常规ICS/LABA；第52周结果首次提供了哮喘中吸入三联疗法实现临床缓解的前瞻性随机证据，FF/UMEC/VI相较ICS/LABA达成临床缓解的校正OR为2.13［1.54, 2.94］，P＜0.0001，对应比例为29.7%对17.0%；类似发现在稳定肺功能定义及其他指南替代定义中一致；近期单臂观察性登记研究及既往CAPTAIN等试验事后分析也支持临床缓解可通过SITT及吸入治疗实现；哮喘管理正向更早干预、防止气道重塑、减少激素负担及改善生活质量转变，临床缓解作为GINA认可的治疗目标适用于不同严重度患者，达到临床缓解需侧重主动疾病管理，既往ETHA机制研究提示FF/UMEC/VI治疗达临床应答者可见与逆转气道重塑一致的解剖与生物学特征，但是否在达成临床缓解者中出现此类机制改善尚需进一步研究；52周FF/UMEC/VI安全性与既往报告一致，无新信号，TEAEs率较低但FF/UMEC/VI组略高（6.6%对2.5%）；PERFORM实用性设计更贴近真实世界并纳入既往3个月未用含ICS维持治疗者，适用性超越经治患者；作为首项评估哮喘中SITT的实用性随机对照试验及首项FF/UMEC/VI临床缓解前瞻性随机评估，其优势在于开放处方与最少访视等接近真实决策，但亦存在开放标签比较、各国批准标签不同致装置/剂量异质性、诊断未强制可逆性检测等局限，后者因随机分配假定偏倚均等；此外仅统计检验层级内终点做了多重校正，其余结局可能存在Ⅰ类错误。

结论部分原文翻译为：这项为期52周的实用性随机PERFORM试验表明，在未控制、少发作的哮喘受试者（包括维持治疗初治者或从含ICS单/双药升级者）中，FF/UMEC/VI相较于常规治疗ICS/LABA在实现临床缓解方面的优势比统计显著更高；这些发现显示临床缓解是一个雄心治疗目标且在常规临床实践中是可实现的；结合第24周肺功能与哮喘控制的显著改善，结果为在少发作且肺功能损害轻微的、有症状的、未被充分满足需求的患者群体中使用FF/UMEC/VI单吸入器三联疗法提供了证据。

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