优化患者报告结局（PRO）以提升卫生技术评估（HTA）成功：德国早期效益评估的启示

《Advances in Therapy》：Optimizing Patient-Reported Outcomes for HTA Success: Lessons from German Early Benefit Assessments

　　

摘要
引言
患者报告结局（PRO）在卫生技术评估（HTA）中的使用和相关性已有所增加，反映了向以患者为中心评估的转变。德国的HTA效益评估流程，包括卫生保健质量与效率研究所（IQWiG）的初步评估和联邦联合委员会（G-BA）的最终决议，通过优先考虑患者相关结局（如PRO）推动了这一转变。然而，关于如何在临床试验中优化设计和定位PRO以支持HTA的指导仍然有限。以德国为参考，本研究回顾了HTA报告，以确定PRO证据生成的方法学期望和指导。
方法
研究人员对2019年1月至2024年8月期间的德国效益评估进行了针对性回顾。回顾了涵盖肿瘤学、心血管、免疫学/皮肤病学和神经学中包含PRO的评估。定量和定性分析检查了HTA反馈、批判以及与PRO设计、实施和分析相关的重复主题。
结果
共回顾了249项效益评估（283个数据点）。常见的PRO批判反映了对IQWiG一般方法的违背，例如应答率（即依从性）<70%，未能应用15%量表范围应答者定义，开放标签设计，以及统计分析问题。一个将方法学批判与PRO拒绝和偏倚关联起来的框架显示，批判的频率并不一定对应PRO数据的拒绝。PRO拒绝与以下因素关联最强：不充分的工具验证、低或失衡的应答率、不同治疗组间观察期差异以及不完整的随访。
结论
早期优化PRO选择、试验设计和分析可能增强PRO在德国HTA中的接受度，并可能加强在其他市场的准入。PRO结果不被接受主要源于方法和操作设计的不匹配，而非缺乏患者相关性。尽管若干因素可以通过早期PRO策略开发来解决，但操作挑战，尤其是与数据完整性相关的挑战，仍然难以缓解。

**论文解读文章：优化患者报告结局以提升卫生技术评估成功——来自德国早期效益评估的启示**

**研究背景与问题**
卫生技术评估（HTA）在系统评价新医疗技术的临床获益、安全性和价值方面发挥着核心作用，影响报销、定价和支付方覆盖决策。在欧洲，HTA流程正朝着更高协调性和透明度发展，最近通过欧盟HTA法规（EU HTAR）实施联合临床评估（JCA），旨在统一各成员国的结局期望和方法学标准。在此框架下，患者相关结局的识别和评估日益重要。患者报告结局（PRO）直接来自患者关于其健康状况的报告，不受临床医生或其他人员解读，可捕获症状、功能状态、耐受性和健康相关生活质量，反映临床或替代终点可能未完全体现的获益维度。监管机构如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已正式认可PRO在支持标签声明中的价值。在监管之外，PRO越来越多地被纳入HTA，以从患者角度评估附加获益并为基于价值的决策提供信息。

德国在欧洲HTA格局中占据特别有影响力的地位。2011年推出的德国HTA流程——早期效益评估，依据药品市场改革法案（AMNOG）建立，定义了评估新药品附加获益的框架。效益评估由联邦联合委员会（G-BA）进行，依据卫生保健质量与效率研究所（IQWiG）的科学评估，并为后续与法定健康保险基金伞状组织（GKV-SV）的价格谈判奠定基础。由于德国被视为欧洲重要市场，其HTA方法常被其他国家在制定市场准入决策时参考。IQWiG的一般方法文件提供了效益评估中PRO数据分析和解释的指导，包括临床相关差异阈值、应答者定义、统计分析和缺失数据处理建议。然而，尽管分析标准明确，但关于临床试验中PRO的最佳纳入、定位和操作化的正式指导仍然有限。已有的实证证据表明，即使使用经过良好验证的PRO测量工具，其数据也不总能一致影响IQWiG的效益评级，特别是在肿瘤学领域，方法学限制和实施问题常限制其对附加获益判定的贡献。

**研究目的**
本研究旨在系统回顾德国HTA效益评估中PRO证据的接受情况，识别影响PRO接受度的方法学因素，区分导致PRO数据拒绝的批判与仅增加偏倚风险的批判，并为未来临床试验中优化PRO设计和分析规划提供实用建议。

**主要技术方法**
研究人员对2019年1月至2024年8月期间德国AMNOG框架下发布的效益评估文件进行了针对性回顾，覆盖肿瘤学、心血管、免疫学/皮肤病学和神经学四个治疗领域，这些领域基于地平线扫描被识别为具有高HTA决策量和充分PRO证据使用。从官方德国HTA机构网站及NAVLIN HTA数据库（NAVLIN HTA database）中检索数据，包括已发表的档案、IQWiG效益评估以及G-BA最终决议和理由。采用PICOS框架（Population, Intervention, Comparator, Outcomes, Study Design）定义纳入标准，确保透明和可重复的案例选择。数据提取包括药品信息、PRO特征、PRO活动时间表、PRO在试验中的终点定位、PRO结局及G-BA决议。分析采用描述性和定性方法，对定性G-BA/IQWiG反馈进行主题分类，并锚定至IQWiG一般方法，进而将方法学批判与PRO可接受性结果（未进一步评估、可接受、可接受但有偏倚、可接受但需新分析）关联，开发一个框架以评估批判对偏倚风险和拒绝可能性的影响（低、中、高）。

**研究结果**
**描述性特征**：共筛选654项效益评估，最终纳入249项（283个数据点）。肿瘤学占76%，免疫学/皮肤病学13%，神经学8%，心血管3%。PRO主要作为次要终点（70%），其次为探索性终点（27%）和主要终点（3%）。

**PRO工具总体趋势**：多数评估使用通用和疾病特异性工具的组合（2019年64%至2024年8月61%），仅使用通用PRO的频率较低（8%–32%），仅使用疾病特异性PRO始终较少（≤10%）。

**方法学批判的频率和影响**：89.4%的效益评估存在多个PRO相关批判。最常见的是低应答率或缺失数据（35%），其次是不充分应答者或最小重要差异（MID）阈值（20%），开放标签设计（17%）。终点位置未发现PRO相关批判。约10%的评估无PRO批判。批判频率并不一定对应PRO数据拒绝。导致PRO拒绝的批判包括：不充分的PRO工具验证、低应答率和缺失数据、治疗组间应答率差异>15%、不同治疗组间PRO观察期不同、未提交整个随访期的PRO数据。开放标签设计虽常被批判且与高偏倚认知相关，但通常不会单独导致PRO证据拒绝。

**案例研究**：案例1（selinexor治疗多发性骨髓瘤）显示，不同治疗组间PRO数据收集时间表不同导致评估时间点数量不等，可能引入偏倚，G-BA指出需要对齐数据收集时间点。案例2（DESTINY-Breast03研究，trastuzumab deruxtecan治疗HER2阳性乳腺癌）显示，治疗组间纵向观察期差异导致时间至恶化分析中确认恶化定义的操作化问题，IQWiG/G-BA认为该分析不适合评估附加获益，仅使用首次恶化时间。

**讨论与结论**
讨论部分指出，PRO在德国HTA中被视为患者相关终点，但其实际贡献不仅取决于统计显著性，还取决于方法学可信度和比较评估中的可解释性。关键发现包括：疾病特异性和通用PRO组合使用增加；低应答率是行业性挑战；某些方法学问题导致PRO证据完全排除，而其他问题增加偏倚风险但不完全排除考虑。批判频率与接受度影响并不直接对应，例如开放标签设计虽常见但通常不导致拒绝，而应答率低于70%或组间差异>15%则被视为系统性偏倚的强烈指标。研究还发现，许多中等影响的批判是可补救的设计或分析局限，如评估时间表错位、PRO随访与事件挂钩、时间至事件分析操作不一致、敏感性分析不足。这些结果表明，PRO证据排除通常是设计驱动的，而非反映患者相关性有限。

研究结论部分翻译如下：更早地将方法学最佳实践整合到临床开发中，并持续完善PRO设计框架，可以提高PRO工具在比较效益评估中的实际效用。效益评估中PRO的排除往往反映次优的研究设计、有限的验证或分析缺陷，而非缺乏患者相关性。仔细的试验规划，包括经过验证的工具、对齐的评估时间表、跨组一致的数据收集以及稳健的统计考虑，可增加PRO证据为效益决策提供信息的可能性。然而，某些挑战，如在延长随访期内维持高应答率，即使在设计良好的研究中也可能持续存在。加强操作和统计严谨性可增强PRO数据的影响，同时承认并非所有局限都能仅通过研究设计完全缓解。随着欧洲HTA流程在EU HTAR下演变，对PRO操作化期望的更大一致性可能进一步强化其在决策中的作用。未来研究应评估PRO评价的跨国模式，并考察方法学协调是否改善报销和资源分配决策的一致性。