READ1缺失、阅读能力与发育性阅读障碍儿童白质网络组织之间的关联

《Brain Structure and Function》：Associations between READ1 deletion, reading proficiency, and white matter network organisation in children with and without developmental dyslexia

　　

发育性阅读障碍（developmental dyslexia, DD）是一种常见的神经发育障碍，其病因在于遗传和神经生物学基础。DCDC2是阅读（障碍）能力病因学中复制最广泛的候选基因之一，并与神经迁移模式相关。尽管DCDC2内含子2中的一个缺失（涵盖整个READ1，以下简称READ1d）已被报道与脑结构和功能改变相关，但其对白质（white matter, WM）连接的影响尚未被充分探索。在本研究中，研究人员探究了READ1d如何影响白质网络组织及其与阅读能力的关系。74名儿童（男47/女27，月龄：161±22）伴有或不伴有DD诊断以及携带或不携带READ1d的受试者接受了弥散磁共振成像（diffusion MRI, dMRI），并进行了图论（graph-theoretical）分析。统计学分析检验了READ1d、阅读能力及其交互作用的影响，并将年龄、性别、IQ和注意力得分作为协变量。无论阅读表现如何，携带READ1d的受试者与未携带者相比，在全局效率（global efficiency）、局部效率（local efficiency）和聚类系数（clustering coefficient）上均显示名义上显著降低，且各指标效应方向一致；节点分析（nodal analysis）显示READ1d对跨越外侧、枕叶和额叶皮质的网络有显著影响。阅读表现与左侧枕颞皮质的节点度（nodal degree）网络以及双侧散布的局部效率网络相关。这些发现与READ1d携带状态与网络整合和节点连接性的细微但广泛差异相关（无论阅读表现如何）一致，并为未来阅读障碍（DD）遗传结构的模态研究（multimodal investigations）提供了框架。

发育性阅读障碍（developmental dyslexia, DD）是一种常见的神经发育障碍，其病因涉及遗传和神经生物学基础。尽管已有研究关注基因变异与脑白质（white matter, WM）微结构的关系，但READ1缺失（READ1 deletion, READ1d）对WM网络拓扑特性的影响仍不明确。本研究旨在探索READ1d如何影响WM网络组织及其与阅读能力的关联，为理解DD的遗传神经机制提供网络层面的证据。研究人员招募了74名儿童（47名男性，27名女性，月龄161±22），包括伴有或不伴有DD诊断以及携带或不携带READ1d的受试者，数据来源于前期遗传筛查队列（意大利IRCCS Eugenio Medea研究所）和社区招募样本。所有受试者接受了弥散磁共振成像（diffusion MRI, dMRI）和神经心理学评估（包括阅读能力、IQ、注意力缺陷多动障碍（ADHD）症状等）。关键技术方法包括：使用MRtrix3框架进行dMRI预处理（去噪、吉布斯伪影去除、运动和涡流校正），采用单壳3组织约束球面反卷积（Single-Shell 3-Tissue Constrained Spherical Deconvolution, SS3T-CSD）计算纤维取向分布（fiber orientation distributions, FODs），并基于iFOD2算法进行全脑概率性纤维追踪（20 million条流线），结合解剖约束的纤维追踪（Anatomically Constrained Tractography, ACT）和SIFT2（Spherical-deconvolution Informed Filtering of Tractograms）过滤。基于Desikan-Killiany（DK）图谱（34个皮质区域和7个皮质下区域每半球）构建受试者级结构连接矩阵，并提取全局和局部图论指标（全局效率、局部效率、聚类系数、小世界性、节点度、节点局部效率、中介中心性）。统计分析采用一般线性模型（general linear model, GLM），以READ1d、平均阅读得分及其交互作用为主要预测变量，年龄、性别、IQ和注意力不集中得分为协变量，并通过统计参数连接组（Statistical Parametric Connectome, SPC）框架进行多重比较校正。

**结果**
**全球指标**
研究人员发现，无论阅读表现如何，READ1d携带者与未携带者相比，在全局效率（global efficiency）、局部效率（local efficiency）和聚类系数（clustering coefficient）上均显示名义上显著降低（p<0.05，未校正），且效应方向一致，效应量中等（medium range）。小世界性（small-worldness, SW）在各组间无显著差异。平均阅读得分及其与READ1d的交互作用对全球指标均无显著影响。

**局部指标**
节点度（nodal degree, ND）分析显示，READ1d与17个节点的ND呈负相关，覆盖双侧颞叶（左侧颞下回L-IT、左侧颞上回L-ST、左侧颞横回L-TT、右侧颞下回R-Bnk、右侧颞上回R-ST、右侧颞横回R-TT）、双侧枕叶（左侧楔叶L-Cun、左侧距状裂周围皮质L-Pcal、右侧枕外侧区R-LO、右侧距状裂周围皮质R-Pcal、右侧楔叶R-Cun）、双侧额叶（左侧三角部L-PTri、左侧额中回L-RMF、右侧中央前回R-CMF、右侧三角部R-PTri、右侧额中回R-RMF）以及左侧顶叶缘上回（L-SM）。阅读能力与13个节点的ND呈正相关，主要集中在左侧顶枕区（左侧楔叶L-Cun、左侧顶下小叶L-IP、左侧枕外侧区L-LO、左侧中央后回L-PCe、左侧距状裂周围皮质L-Pcal、左侧中央前回L-PreC、左侧顶上小叶L-SP、左侧缘上回L-SM）和右侧半球（右侧楔叶R-Cun、右侧中央后回R-PCe、右侧顶上小叶R-SP、右侧颞横回R-TT、右侧中央前回R-CMF）。READ1d与平均阅读能力的交互作用对ND无显著影响。

节点局部效率（nodal local efficiency, NE）分析显示，READ1d与18个节点中的NE呈负相关，包括双侧额叶（左侧额中回L-RMF、右侧额中回R-RMF）、双侧颞顶叶（左侧颞上回L-ST、右侧颞上回R-ST、右侧颞下回R-Bnk、右侧中央后回R-PCe、右侧缘上回R-SM、右侧颞横回R-TT）、右侧枕叶（距状裂周围皮质Pcal、楔叶Cun）、左侧杏仁核、右侧伏隔核以及双侧脑岛。阅读能力与NE呈混合相关：在双侧颞顶区（左侧颞下回L-IT、左侧颞上回L-ST、右侧颞中回R-MT、右侧缘上回R-SM）和右侧伏隔核中表现为负相关，而在左侧枕叶皮层（左侧楔叶L-Cun、左侧距状裂周围皮质L-Pcal）和右侧中央旁小叶中表现为正相关。READ1d与平均阅读能力的交互作用对NE无显著影响。中介中心性（betweenness centrality, BC）未发现任何显著效应。

**讨论**
本研究表明，READ1d携带状态与白质网络整合和分离的广泛但细微差异相关，且这种关联独立于阅读表现。具体而言，READ1d携带者在全局和局部图论指标上均表现出降低，提示网络效率受损。节点分析揭示了READ1d对双侧颞、顶、额叶区域的影响，这与DCDC2基因表达分布（如海马、内嗅皮层、杏仁核等）及背侧视觉通路（dorsal stream）的关联一致，支持了DD的巨细胞缺陷假说（magnocellular deficit hypothesis）。阅读能力与节点度（主要正相关）和节点局部效率（主要负相关）的混合关联，可能反映了功能特化与网络整合的平衡机制。值得注意的是，READ1d与阅读能力之间未发现显著交互作用，提示READ1d对网络组织的影响不随阅读水平变化，这符合阅读障碍的多因素阈值模型（multifactorial threshold model），即单一遗传变异无法决定表型，但可能作为潜在脆弱性标志。研究局限包括样本量较小（N=74）、亚组间协变量差异以及dMRI采集方案的限制，但敏感性分析（如倾向评分匹配和SIFT2替代SIFT）支持了结果的稳健性。

**结论**
本研究调查了常用于DD相关遗传变异（READ1d）、阅读能力与中枢神经系统白质纤维连接及结构完整性指标之间的关系。研究人员的发现表明，READ1d可能与视觉背侧通路的白质连接效率和分离性降低相关。这种结构连接改变可能代表DD的脆弱性因素，有助于优化诊断标准，并促进早期识别具有遗传易感性的儿童。