《Bratislava Medical Journal》：Objectification of the Drug Interaction of Metoprolol and Amiodarone by Determining Their Serum Concentrations Including Metabolites: An Observational Study
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背景：美托洛尔为心脏选择性β1-肾上腺素受体阻断剂，约70–80%的代谢通过细胞色素P450 2D6酶（CYP2D6）进行。胺碘酮及其活性代谢物脱乙基胺碘酮（desethylamiodarone, DEA）是CYP2D6的弱抑制剂。方法：在本研究中，研究人员通
背景：美托洛尔为心脏选择性β1-肾上腺素受体阻断剂，约70–80%的代谢通过细胞色素P450 2D6酶（CYP2D6）进行。胺碘酮及其活性代谢物脱乙基胺碘酮（desethylamiodarone, DEA）是CYP2D6的弱抑制剂。方法：在本研究中，研究人员通过测定美托洛尔与胺碘酮及其代谢物的血清浓度，客观化了两药之间的药物相互作用。结果：胺碘酮和/或脱乙基胺碘酮浓度≥0.5 mg/L的患者，其美托洛尔的浓度-剂量比（concentration-to-dose ratio, c/D）显著升高，体重校正表观清除率（weight-adjusted apparent clearance）降低。美托洛尔浓度与其剂量及胺碘酮、脱乙基胺碘酮浓度之间发现显著相关性。美托洛尔的浓度-剂量比和表观清除指数（apparent clearance index, CLi）与美托洛尔、胺碘酮和脱乙基胺 iodarone浓度相关。当美托洛尔浓度≥12.0 μg/L和/或胺碘酮或脱乙基胺碘酮≥0.5 mg/L时，心率低于低于这些值的药物浓度测得的心率。结论：由于在相同每日剂量的美托洛尔和胺碘酮给药后达到的浓度存在变异性，建议服用该组合的患者监测胺碘酮和脱乙基胺碘酮浓度，必要时监测美托洛尔浓度。
研究背景方面，美托洛尔作为心脏选择性β1-肾上腺素受体阻断剂，主要用于慢性心力衰竭、心绞痛、高血压及心房颤动室率控制，其约70–80%代谢依赖细胞色素P450 2D6酶（CYP2D6）。胺碘酮及其活性代谢物脱乙基胺碘酮（desethylamiodarone, DEA）是CYP2D6弱抑制剂，既往个案与小规模研究提示两药联用可致美托洛尔血浆浓度升高、引发严重窦性心动过缓与低血压，但其相互作用缺乏基于同期血药浓度包括代谢物测定的客观化量化证据。CYP2D6存在基因多态性分为超快、正常、中间及慢代谢表型，药物抑制可致表型转换（phenoconversion），使基因型预测的代谢能力与实际表型不符，而胺碘酮对美托洛尔代谢的具体抑制程度及浓度依赖性尚未明确，且胺碘酮自身血药浓度与治疗效应关系亦存争议，因此研究人员开展此项观察性研究，通过同步测定美托洛尔、其代谢物α-羟基美托洛尔（alpha-hydroxymetoprolol, OH-M）、胺碘酮及DEA的血清浓度，客观化两药相互作用并探讨其对心率的影响，该研究发表于《Bratislava Medical Journal》。
关键技术方法方面，研究人员采用回顾性分析前瞻性观察性研究的部分数据，样本队列来源于捷克俄斯特拉发大学医院心外科2014年10月至2017年10月接受外科消融的68例阵发性、持续性或长程持续性心房颤动患者中的41例，其中5例单用美托洛尔，25例联用美托洛尔与胺碘酮，11例先单用美托洛尔后加用胺碘酮；采集1–5次谷浓度血清样本，采用高效液相色谱法（High-Performance Liquid Chromatography, HPLC）分别用紫外/可见光检测测定胺碘酮与DEA、荧光检测测定美托洛尔与OH-M；计算美托洛尔浓度-剂量比（c/D）与体重校正表观清除指数（CLi = 每日剂量(mg/kg/day) / Ctrough(mg/L)），采用非配对与配对t检验或Mann–Whitney、Wilcoxon检验及Spearman相关性分析进行统计学处理，以P < 0.05为显著。
研究结果部分，各小节结论如下：
背景小节中研究人员指出美托洛尔代谢主要经CYP2D6，胺碘酮及DEA为其弱抑制剂，两药联用可能存在药代动力学相互作用导致美托洛尔暴露增加，且胺碘酮血药浓度在0.5–2.5 mg/L范围可能最优，但效应关系难评估，故需通过测定双方血药浓度及代谢物客观化相互作用。
方法小节中研究人员说明研究经伦理委员会批准，患者签署知情同意，队列为外科消融房颤患者，随访至术后12个月，目标静息心率窦律50–70次/分、房颤<80次/分，血压门诊<140/90 mmHg、家庭<135/85 mmHg；血样于服晨药前采谷浓度，胺碘酮根据耐受负荷至累积10 g，在负荷第3天及达治疗范围下限时及门诊随访1、3、6、12个月追加采样；HPLC法测定各物浓度，定量下限以下取半值处理，统计用GraphPad Prism 5.00，以c/D与CLi作组内比较。
结果小节中研究人员发现联用胺碘酮组美托洛尔日剂量与公斤体重剂量显著更低，但血清美托洛尔浓度与单用组无显著差异，c/D比约高145%、CLi约低53%；OH-M浓度显著更低，美托洛尔/OH-M比更高；仅当胺碘酮和/或DEA ≥ 0.5 mg/L时c/D显著升高、CLi显著降低，低于此浓度则无差异；美托洛尔浓度与自身剂量、胺碘酮及DEA浓度显著相关，c/D与胺碘酮浓度及美托洛尔、胺碘酮、DEA浓度相关，CLi与美托洛尔公斤剂量负相关、与胺碘酮日剂量及三者浓度负相关；心率与美托洛尔、胺碘酮、DEA浓度均呈弱负相关，当美托洛尔 ≥ 12.0 μg/L和/或胺碘酮或DEA ≥ 0.5 mg/L时心率显著更低。
讨论小节中研究人员总结，联用胺碘酮组用更低美托洛尔剂量获相似血清浓度，证实胺碘酮抑制CYP2D6介导的美托洛尔代谢，表现为c/D升高、CLi降低及OH-M减少、代谢比（metabolic ratio, MR）升高，且该抑制具浓度依赖性需胺碘酮/DEA ≥ 0.5 mg/L才显著；心率降低与两药浓度相关，除药代动力学相互作用致美托洛尔蓄积，还有药理动力学（pharmacodynamic）相互作用即两者负性频率与负性肌力及胺碘酮钾通道阻滞叠加；引用DDI-Predictor指出两药相互作用致美托洛尔AUC比达2.13，因胺碘酮半衰期长需数周调整剂量；研究局限为单中心回顾性、非随机、样本小且不等、术后早期心率受影响、采血难保完全空腹晨前及依从性。
结论部分翻译为：本研究通过同步治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）美托洛尔、OH-M、胺碘酮及DEA，客观量化了美托洛尔–胺碘酮相互作用，证实在临床相关胺碘酮/DEA浓度（≥0.5 mg/L）下美托洛尔消除呈浓度依赖性降低，并将这些药代动力学变化与现实世界观察队列中的心率效应联系起来。鉴于相同每日剂量美托洛尔和胺碘酮给药后血清浓度存在显著变异性，接受联用治疗的患者应考虑监测胺碘酮和DEA浓度，必要时在疑似毒性等临床指征下监测美托洛尔血清浓度。然而，这些浓度的分析不能替代个体患者对治疗临床反应的评估。
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