阿贝西利（Abemaciclib）在激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者经阿贝西利联合内分泌治疗（ET）进展后再次使用的疗效：来自II期AGAIN研究（WJOG14220B）的结果

《Breast Cancer Research and Treatment》：Abemaciclib rechallenge after progression on abemaciclib plus endocrine therapy in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer: results from the phase II again study (WJOG14220B)

　　

目的：在postMONARCH试验中，阿贝西利（Abemaciclib）联合氟维司群（Fulvestrant，FUL）在激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性HER2阴性转移性乳腺癌且既往接受细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-Dependent Kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗（Endocrine Therapy，ET）进展的患者中，获得了6.0个月的中位无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）。然而，这些患者中仅有8%既往接受过阿贝西利治疗。方法：这项多中心、单臂、II期研究纳入了阿贝西利联合ET治疗后疾病进展的患者。研究人员将患者从芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI）/他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）切换至FUL，或从FUL切换至AI，同时继续使用阿贝西利。主要终点为PFS。次要终点包括客观缓解率（Overall Response Rate，ORR）、临床获益率（Clinical Benefit Rate，CBR）、无化疗间期（Chemotherapy-Free Interval，CFI）、总生存期（Overall Survival，OS）及安全性。研究人员基于基因改变进行了生物标志物分析。结果：本研究于2021年6月至2023年11月共纳入65例患者；1例退出后，64例患者可评估。64例患者的中位PFS为4.2个月（90% CI，2.8–4.4）。从阿贝西利联合AI/TAM切换至阿贝西利联合FUL的患者（n=28，43.8%）中位PFS为7.1个月（95% CI，3.9–11.3），而从阿贝西利联合FUL切换至阿贝西利联合AI的患者（n=36，56.3%）中位PFS为2.8个月（95% CI，1.9–4.2）。ORR为8.7%（95% CI，2.4–20.8），CBR为23.9%（95% CI，12.6–38.8），CFI为6.7个月（95% CI，4.9–11.0），OS为28.7个月（95% CI，25.4–不可估计[NE]）。结论：主要终点未达到；从阿贝西利联合AI/TAM切换至阿贝西利联合FUL可能是一种临床有效的选择。jRCTs031210129：注册日期2021年6月2日。

该研究发表于《Breast Cancer Research and Treatment》。研究背景方面，激素受体（HR）阳性HER2阴性乳腺癌的标准治疗为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗（ET），但在该方案耐药后的最优治疗仍不明确。虽有口服选择性雌激素受体降解剂针对ESR1突变、AKT抑制剂或PIK3CA抑制剂针对PI3K通路突变等选择，但受不良事件或合并症限制。CDK4/6抑制剂再挑战在获得性ET耐药中可能受益，但现有随机II期试验如MAINTAIN、PACE及PALMIRA结果不一。关键的III期postMONARCH试验虽显示阿贝西利联合氟维司群（FUL）中位无进展生存期（PFS）达6.0个月，但其中仅8%患者既往用过阿贝西利，阿贝西利进展后再挑战的证据有限且无预测生物标志物。因此，研究人员开展此项单臂II期AGAIN研究，旨在评估阿贝西利再挑战的临床获益并探索预测性生物标志物，最终发现总体主要终点未达成，但从阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（AI）/他莫昔芬（TAM）切换至阿贝西利联合FUL亚组中位PFS达7.1个月，具临床意义，同时发现FGFR1扩增、TP53突变及CCND1扩增与耐药或预后相关。

作者为开展研究用到的主要关键技术方法包括：在日本开展多中心单臂II期试验，纳入阿贝西利联合ET进展且既往阿贝西利治疗获临床获益的HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者，按用药史切换内分泌伴侣（AI/TAM与FUL互切）并持续阿贝西利；以中位PFS为主要终点，ORR、CBR、CFI、OS及安全性为次要终点，按RECIST 1.1每6周至12个月影像评估，按CTCAE 5.0记录不良事件；通过液体活检在再挑战前、2个月后及进展时采集外周血分离血浆提取循环肿瘤DNA（ctDNA），使用Oncomine Pan-Cancer Cell-Free Assay分析基因改变；用Kaplan–Meier法估算生存，Brookmeyer和Crowley法算CI，Cox比例风险模型算风险比（HR），SAS 9.4与R 4.2.1统计。

研究结果部分保留小标题并说明如下。Abstract（摘要）中研究人员通过汇总65例（可评估64例）患者数据，得出总体中位PFS 4.2个月未达预设阈值（下限未超3个月），但亚组分析显示AI/TAM切FUL者PFS 7.1个月显著优于FUL切AI者2.8个月，ORR 8.7%、CBR 23.9%、CFI 6.7个月、OS 28.7个月，安全性以1-2级不良事件为主，3级以上中性粒细胞减少占26.6%。Purpose（目的）指出postMONARCH中阿贝西利再挑战证据匮乏且仅少数用过往阿贝西利，故本研究聚焦阿贝西利进展后再挑战。Methods（方法）说明研究设计为多中心单臂II期，入组标准为组织确认HR阳性HER2阴性、晚期转移复发、前线ET≤3线化疗≤1线、阿贝西利联合ET曾获≥6个月临床获益且末线为阿贝西利联合ET进展者，排除免疫检查点抑制剂等特定药史；治疗上持续阿贝西利150 mg每日两次并互换ET（FUL 500 mg肌注或AI口服），剂量可依前次调整；终点设PFS为主、多指标为辅，按基因改变、病灶部位等亚组分析，ctDNA于三时点采血样离心提ctDNA用指定试剂盒分析，统计按预设阈值算需59例估10%脱落招65例。Results（结果）显示64例可评估者中位年龄56岁、前线治疗中位1线、70.3%内脏转移；疗效上总体PFS 4.2个月未达主要终点，AI/TAM转FUL亚组PFS 7.1个月、FUL转AI亚组2.8个月，亚组仅既往ET差异显著；安全以中性粒细胞减少（26.6% 3级以上）和腹泻（21.9%任意级）为主，无间质性肺病；生物标志物发现再挑战前FGFR1扩增关联更短PFS（HR 5.05）和OS（HR 4.44）、TP53突变关联更短OS（HR 2.78），2个月后CCND1扩增关联更短PFS（HR 2.40），进展时TP53突变（18.8月 vs 28.6月 OS）与CCND1扩增（在AI/TAM转FUL亚组PFS HR 5.13、OS HR 6.28）均关联更差生存，ESR1或PIK3CA突变无显著差异。Conclusions（结论）指明主要终点未达，但从阿贝西利联合AI/TAM切换至阿贝西利联合FUL或为临床有效选项，注册号jRCTs031210129于2021年6月2日。

讨论部分总结：研究人员指出AGAIN是首个仅换ET而续用阿贝西利再挑战研究，虽主终点未达但AI/TAM转FUL亚组7.1个月PFS具临床意义，FUL转AI组因多数有AI耐药史致整体PFS拉低；对比MAINTAIN（ribociclib再挑战获益）、PACE与PALMIRA（palbociclib再挑战无益）及postMONARCH（前用阿贝西利仅8%），本研究填补空白；该7.1个月PFS可比拟CAPItello-291中capivasertib联合FUL 7.3个月及BYLieve中alpelisib联合FUL 7.4个月，提示无AKT/PIK3CA通路改变或不耐受靶向药副作用时阿贝西利再挑战可作选项；ESR1突变在本研究切换亚组未影响PFS，与MONARCH-2及PALOMA-3一致，理论上联用imlunestrant待前瞻验证；辅助monarchE后用阿贝西利联合AI/TAM复发时换FUL或可行但间歇后再挑战效未明；不良事件因前期管理低于他试验；生物标志物上CCND1扩增在AI/TAM转FUL亚组进展时获频繁且关联更差生存，或示阿贝西利耐药预测，TP53突变与FGFR1扩增各时点均关联更差生存为预后标志非预测标志；局限为单臂非随机小样本、生物标志物例少属探索、未用RECIST评入组前瘤活；结论重申主终点未达，阿贝西利联合AI/TAM进展后换阿贝西利联合FUL或为临床有效选。

研究结论部分原文翻译为：结论：主要终点未达到；从阿贝西利联合AI/TAM切换至阿贝西利联合FUL可能是一种临床有效的选择。注册号jRCTs031210129，注册日期2021年6月2日。