利用三特异性NK细胞结合剂靶向CD47以抑制多发性骨髓瘤

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Therapeutic targeting of CD47 using a tri-specific NK cell engager to inhibit multiple myeloma

　　

摘要

多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，由于易产生治疗耐药性，至今仍属于无法治愈的疾病。因此，尤其是对于那些对标准疗法无反应的患者而言，迫切需要新的有效治疗策略。有研究显示，多发性骨髓瘤细胞中存在高水平的分化群47蛋白（CD47）表达，且该蛋白与疾病进展相关。CD47可通过与SIRPα蛋白结合，作为癌症的免疫逃逸机制，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用以及NK细胞的活性。因此，阻断CD47信号通路已成为癌症免疫疗法中一种极具前景的策略。在本研究中，我们证实了多发性骨髓瘤细胞具有较高的CD47表达水平。我们设计并鉴定了一种三特异性杀伤分子TriKE-CD47，它能同时靶向多发性骨髓瘤细胞表面的CD47以及NK细胞表面的CD16，同时还含有IL-15成分以促进NK细胞的增殖。TriKE-CD47处理能够显著促进过表达CD16的NK细胞（N6细胞）的增殖。在200纳克的TriKE-CD47存在下，将多发性骨髓瘤细胞与N6细胞、原始NK细胞以及单核细胞衍生的巨噬细胞共同培养，可显著提升NK细胞的细胞毒性以及巨噬细胞对多发性骨髓瘤细胞的吞噬能力。值得注意的是，TriKE-CD47的疗效与目标细胞上的CD47表达水平直接相关，这体现了该分子针对目标抗原的高特异性。此外，TriKE-CD47在多发性骨髓瘤小鼠移植模型中也能有效抑制肿瘤生长。综上所述，这些研究结果有力地表明，TriKE-CD47有望成为治疗多发性骨髓瘤患者的有效药物。