当代指南导向治疗下慢性心力衰竭患者模拟周期性呼吸的自主神经效应

《Clinical Autonomic Research》：Autonomic effects of simulated periodic breathing in patients with chronic heart failure on contemporary guideline-directed therapy

　　

摘要目的
本研究旨在评估：与年龄、性别匹配的健康对照相比，接受优化治疗的慢性心力衰竭（CHF）患者对实验诱导的周期性呼吸/陈-施呼吸（PB/CSR）样呼吸模式所表现出的交感神经反应。

方法
研究人员在22例收缩性CHF患者中记录肌交感神经活动（MSNA）（63?±?9岁；左心室射血分数31?±?8%），并纳入10名年龄和性别匹配的健康对照；于自发呼吸状态以及两种用于再现PB/CSR样振荡的实验方案期间进行比较：短周期方案（5个周期，每周期30 s呼吸暂停/30 s恢复呼吸）与长周期方案（5个周期，每周期30 s呼吸暂停/60 s恢复呼吸）。

结果
基线时，CHF患者与对照组的MSNA相当，而心率变异性（HRV）指标在CHF中降低。与自发呼吸相比，模拟PB/CSR——按呼吸暂停期与恢复呼吸期的平均效应计算——与MSNA轻度下降相关，且不同方案之间或不同组别之间均无显著差异（p?>?0.05）。两种操作均诱发了可重复的MSNA振荡模式，其特征为呼吸暂停期间升高、恢复呼吸期间降低，符合PB/CSR样同步驱动（entrainment）的表现。然而，与对照相比，CHF患者MSNA与心肺变量之间的耦联更弱，且时间分布更为离散。

结论
在接受优化治疗的CHF患者中，基线交感神经活动与健康对照相当，而PB/CSR样呼吸主要诱导MSNA的相位锁定型振荡调制，而非持续性交感激活。自主神经-血流动力学耦联受损，可能是解释CHF中异常呼吸模式临床相关性的关键机制。

本文发表于《Clinical Autonomic Research》，围绕慢性心力衰竭（CHF）患者在当代指南导向药物治疗（GDMT）背景下，周期性呼吸（PB）/陈-施呼吸（CSR）样呼吸模式对自主神经系统的影响展开。CHF不仅表现为心输出量下降和充盈压升高，还常伴随神经体液代偿反应增强，尤其是交感神经活性增高以及心脏迷走神经调控减弱。既往研究普遍认为，持续的交感神经过度兴奋会促进疾病进展、增加心律失常风险并导致不良预后。与此同时，许多CHF患者存在中枢性呼吸暂停、PB和CSR等呼吸控制异常，这些异常呼吸模式会造成通气、血流动力学和血气成分的周期性波动，被认为可能诱发阵发性交感神经放电。然而，PB/CSR究竟是否导致持续性交感激活，以及这一现象在现代规范化治疗后是否仍然存在，尚未得到充分阐明。

研究人员指出，过去关于CHF与CSR关系的经典研究多基于病情更重、左心室射血分数（LVEF）更低、且尚未接受现代GDMT的人群，因此其结论未必适用于当代临床背景。此外，直接在稳定期CHF患者中捕捉日间自发CSR并同步记录肌交感神经活动（MSNA）在技术上非常困难，因此需要一种可控、可重复的实验模型。基于此，本研究采用屏气（BH）结合恢复呼吸（RB）的方式，模拟PB/CSR样振荡，旨在回答三个核心问题：其一，现代GDMT下的CHF患者在模拟PB/CSR期间究竟表现为净交感激活、净抑制，还是主要表现为相位性振荡调制；其二，恢复呼吸时长是否影响MSNA反应；其三，PB/CSR期间MSNA变化主要由哪些心肺因素所决定。

研究人员于2023年5月至2025年1月前瞻性筛查意大利比萨Fondazione Monasterio门诊CHF患者，纳入年龄≥18岁、LVEF＜50%、且治疗稳定至少3个月者。排除了临床不稳定、近期急性冠脉综合征或心衰失代偿、重度肾功能障碍、重大精神神经疾病、活动性肿瘤及无法知情同意者。为更贴近现实CHF人群，心房颤动和糖尿病并未作为排除标准。最终，共有22例获得高质量MSNA记录的收缩性CHF患者和10名健康对照进入分析。患者总体病情较稳定，77%为纽约心脏协会（NYHA）I/II级，且β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等GDMT使用率较高，提示该队列具有鲜明的“当代治疗”特征。

主要技术方法可概括如下：研究以前瞻性单中心队列为基础，受试者来源于Fondazione Monasterio门诊及年龄、性别匹配的健康对照人群；采用微神经描记术（microneurography）记录腓总神经MSNA，并同步采集表面心电图、逐搏血压、呼吸频率、分钟通气量、呼气末二氧化碳（etCO₂）和血氧饱和度（SaO₂）；通过两种模拟PB/CSR方案——短周期30 s呼吸暂停/30 s恢复呼吸与长周期30 s呼吸暂停/60 s恢复呼吸——比较自主神经反应；并结合心率变异性（HRV）、自发性心脏迷走性压力感受器反射敏感性（BRS）及探索性交叉相关分析，评估自主神经-心肺耦联的时序关系。

以下结合论文主体结果进行解读。

在“Study population”部分，研究显示，纳入的22例CHF患者平均年龄63?±?9岁，82%为男性，平均LVEF为31?±?8%，中位N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）为616 [185–1247] ng/L。约半数为缺血性病因，提示该队列代表了临床常见的收缩性心衰人群。24 h心肺监测显示，夜间中重度中枢性呼吸暂停并不少见，说明PB/CSR相关呼吸紊乱在该人群中具有现实存在基础。

在“Baseline autonomic and cardiorespiratory measurements”部分，研究人员发现，尽管CHF患者血压和SaO₂较低，但其基线MSNA与健康对照并无显著差异，BRS也无显著差异；相反，HRV多个指标如相邻正常窦性心搏间期差值均方根（RMSSD）、高频功率（HF）和低频功率（LF）在CHF中下降。该结果说明，在现代GDMT背景下，CHF患者静息交感输出未必仍像历史研究所示那样明显高于健康人，而心脏副交感调控减弱仍然存在。换言之，现代神经体液阻断治疗可能部分纠正了静息交感过度兴奋，但并未完全恢复自主神经平衡。

在“Autonomic responses to simulated PB/CSR”部分，研究是本文的核心。研究人员将模拟PB/CSR全过程中的呼吸暂停与恢复呼吸阶段综合平均后发现，相比基线自发呼吸，两种模拟操作均仅导致MSNA轻度下降，同时平均血压轻度上升；这一现象在短周期与长周期方案之间无显著差异，在CHF与健康对照之间同样无显著差异。由此可见，模拟PB/CSR并未造成持续性交感激活，至少在接受GDMT且病情稳定的CHF患者中并非如此。

进一步分阶段分析后，研究显示两种操作都可稳定再现PB/CSR样的MSNA振荡模式：呼吸暂停期间MSNA升高，恢复呼吸期间MSNA下降；其中MSNA峰值出现在呼吸暂停后半段，而谷值出现在恢复呼吸前半段。这一结果提示，PB/CSR对交感神经的主要作用不是整体抬高交感张力，而是诱发与呼吸周期严格锁定的相位性振荡。并且，无论恢复呼吸时间为30 s还是60 s，MSNA反应均无显著不同，说明恢复期长短在本研究设定范围内并未决定净交感效应。

在“Cross-correlation analysis”部分，研究人员采用探索性交叉相关分析评估MSNA与心肺变量间的时间耦联关系。在健康对照中，收缩压波动相对稳定地跟随MSNA变化，提示交感缩血管输出与血压振荡之间存在较明确的时序协调；短周期方案中R-R间期也表现出一定先于MSNA变化的关系。而在CHF患者中，MSNA与血压、心率及etCO₂之间的关系更弱，滞后时间更分散，统计学一致性较差。这表明，尽管CHF患者在基线MSNA水平上与对照相近，但其自主神经信号与心血管效应器、呼吸变量之间的动态整合能力受损。换言之，问题不一定在于“交感输出是否更高”，而更可能在于“交感输出是否能被有效、稳定地整合进心血管调节系统”。

在讨论中，研究人员强调，本研究首次在接受GDMT的CHF患者中系统比较了模拟PB/CSR对MSNA的影响，并与年龄、性别匹配健康对照进行对照。其最重要的信息在于：现代治疗下CHF患者静息MSNA和心脏迷走性BRS可能已不再显著异常，但PB/CSR样呼吸仍可诱发明显的交感振荡模式；同时，CHF患者的心肺-自主神经时序耦联较差，这可能是异常呼吸模式仍具有不良临床相关性的关键原因。论文还指出，即便不存在持续性交感过度激活，呼吸暂停期反复出现的交感高峰仍可能增加心律失常风险、提高心肌耗氧并推动不良重构，因此PB/CSR的危害可能更多来自“振荡性、间歇性应激”而非“持续性张力升高”。

研究也清楚说明了局限性：样本量较小；研究对象以男性、稳定期、依从性较好的患者为主；模拟PB/CSR采用清醒状态下随意屏气，不能完全等同于睡眠状态下自发PB/CSR；交叉相关分析仅在部分高质量记录样本中进行，因此更多具有假设生成意义而非最终定论意义。此外，本研究并未直接评估心律失常、住院或死亡等临床终点，因此生理学发现与预后之间的联系仍需后续结局研究证实。

研究结论部分可译述如下：在接受当代GDMT的CHF患者中，基线MSNA和心脏迷走性BRS与匹配健康对照并无差异。受控呼吸操作可有效重现MSNA的相位锁定振荡，模拟自发PB/CSR期间观察到的模式。与健康对照相比，CHF患者MSNA与血流动力学振荡之间的交叉相关更弱、时间一致性更差，提示尽管基线交感输出相当，其心血管-自主神经耦联仍可能受损。这提示即便在现代治疗改善神经体液和交感-迷走功能的背景下，CHF患者心肺功能与自主神经功能之间的整合仍然受损，这可能解释PB/CSR在此类患者中残余的预后影响。未来仍需进一步研究，以评估恢复心肺-自主神经耦联和/或稳定呼吸模式的干预措施，是否可成为降低此类风险的潜在策略。