《Sleep and Biological Rhythms》：Association between restless legs syndrome and erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis
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目的：评估不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome, RLS）患者相较于非RLS对照者发生勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）的比值比是否升高。方法：研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，旨在分析RLS患者的ED发
目的：评估不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome, RLS）患者相较于非RLS对照者发生勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）的比值比是否升高。方法：研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，旨在分析RLS患者的ED发生比值。纳入标准如下：（i）研究对象为经既定诊断标准确诊的成年RLS患者；（ii）设置无RLS的对照组；（iii）评估RLS患者ED发生比值相关结局。研究严格遵循PRISMA 2020报告规范。结果：本次系统评价共纳入33740名参与者。荟萃分析显示，RLS患者发生ED的比值较非RLS对照者升高70%（OR=1.70；95%CI：1.52–1.91；p<0.001；I2=0%）。重度RLS亚组的ED发生比值显著低于轻中度RLS亚组（OR=0.67；95%CI：0.53–0.84；p=0.0005）。进一步分层分析表明，RLS患者出现重度ED的比值显著高于非RLS对照者（OR=4.51；95%CI：1.52–13.33；p=0.006；I2=0%），但两组在轻度及中度ED的发生比值上无统计学差异（p>0.05）。结论：RLS患者发生ED的风险较非RLS对照者升高70%，且RLS人群中重度ED的患病率更高，而轻度与中度ED的组间差异无统计学意义。上述发现支持在临床实践中对RLS患者进行ED筛查。
引言
不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome, RLS）是一种相对常见的感觉运动神经障碍，核心特征为难以抑制的移动下肢冲动，常伴随不适感，且在静息状态（尤其是夜间）加重。该疾病显著影响患者的日常活动与生活质量，成人人群患病率为3%~10%，且随年龄增长而升高，可导致睡眠质量下降、精神健康受损及整体幸福感降低。尽管RLS的病理生理机制尚未完全阐明，现有证据提示多巴胺能功能障碍与铁代谢异常发挥关键作用。勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）定义为持续无法达到或维持足以满足满意性生活的阴茎勃起，同样对生活质量与人际关系产生显著负面影响，40~70岁男性中患病率超过52%。近年研究提示RLS与ED存在潜在关联，RLS人群的ED发生率与严重程度均高于对照人群，其潜在机制可能涉及中枢自主神经与多巴胺能功能共享的神经生物学改变，以及睡眠片段化对激素与血管调节的间接影响。然而受限于样本量较小与研究异质性，现有证据尚未就二者关联的幅度与方向达成共识。本研究旨在通过系统评价与荟萃分析，明确RLS患者相较于非RLS对照者的ED发病风险差异。
材料与方法
检索策略
研究人员系统检索MEDLINE/PubMed、Embase、The Cochrane Library及Web of Science数据库，检索词组合包括医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）、卫生科学主题词（Health Sciences Descriptors, DeCS）与自由词，语言限定为英语、葡萄牙语、汉语与西班牙语，检索时间为2025年2月25日，同时手动追溯纳入研究的参考文献。研究严格遵循PRISMA 2020指南，检索策略为：（“Restless Legs Syndrome” OR “restless legs syndrome” OR “Willis-Ekbom disease” OR “Ekbom syndrome” OR RLS OR “Restless Legs”）AND（“Erectile Dysfunction” OR “erectile dysfunction” OR impotence OR “sexual dysfunction” OR ED）。本研究已在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册平台完成注册（ID：CRD420251158461）。
纳入与排除标准
纳入标准包括：（i）研究对象为经国际不宁腿综合征研究组（International Restless Legs Syndrome Study Group, IRLSSG）标准确诊的成年RLS患者；（ii）设置无RLS的对照组；（iii）结局指标为RLS患者ED发生比值。研究类型涵盖随机对照试验、非随机对照试验、病例对照研究、队列研究与横断面研究。排除动物研究及会议摘要。
研究筛选与数据提取
两名研究人员独立、盲法筛选文献标题、摘要及全文以评估 eligibility，分歧通过讨论或由第三位研究者仲裁解决，筛选流程通过Rayyan平台管理。数据提取由两名评审员独立完成，采用标准化表格，提取变量包括作者、发表年份、国家、研究设计、平均年龄与体重指数（Body Mass Index, BMI），并由第三名研究者核对数据准确性。偏倚风险评估采用ROBINS-E工具。
结局指标
主要结局为RLS患者相较于非RLS对照者的ED发生比值。次要结局包括：轻中度RLS患者与重度/极重度RLS患者的ED发生比值比较；RLS患者与对照者在轻度、中度、重度ED层面的发生比值比较。其中轻中度RLS依据IRLSSG严重程度量表定义，未使用该量表的研宄以每月症状发作5~14次为标准；重度/极重度RLS依据IRLSSG严重程度量表定义，未使用该量表的研宄以每月症状发作≥15次为标准。
统计学分析
分析严格遵循《Cochrane干预措施系统评价手册》，报告符合PRISMA 2020规范。采用I2统计量评估异质性，I2<50%为低异质性，50%~74%为中等异质性，≥75%为高异质性。无显著统计学异质性时，采用固定效应Mantel-Haenszel模型进行合并分析。统计分析通过Review Manager（RevMan）5.1.7版与R 4.2.3版完成。
结果
研究筛选与基线特征
初检共获得389条记录，最终纳入4项观察性研究，总样本量为33740例，其中RLS组1372例，非RLS对照组32368例。纳入研究的平均年龄范围为51.45~69岁，BMI范围为24.38~27.54 kg/m2。所有研究均采用IRLSSG标准诊断RLS，但严重程度分层方法存在差异：2项研究采用国际勃起功能指数-5（International Index of Erectile Function-5, IIEF-5）评估ED，其余2项采用自填问卷；3项研究报告了校正潜在混杂因素后的分析结果。由于纳入研究的效应量与校正模型存在异质性，合并分析采用从各研究中提取的粗事件数据。
质量评估
采用ROBINS-E工具评估非随机暴露研究的偏倚风险，4项研究总体均为“存在一些担忧”。偏倚风险较高的领域依次为结局测量（D6）、受试者选择（D3）与缺失数据（D5）；D1~D2为次要偏倚来源，D4与D7偏倚风险普遍较低。偏倚评估的详细依据见补充表1。
合并分析
ED发生比值
RLS组ED发生比值显著高于非RLS对照组（OR=1.70；95%CI：1.52–1.91；p<0.001），提示RLS患者ED发病风险升高70%，研究间无异质性（I2=0%）。
RLS严重程度分层的ED发生比值
重度RLS亚组的ED发生比值显著低于轻中度RLS亚组（OR=0.67；95%CI：0.53–0.84；p=0.0005），研究间呈低异质性（I2=49%）。鉴于各研究对严重程度的界定标准存在差异（包括症状频率阈值、IRLS/IRLSSG评分分级及联合标准），该分析结果为探索性，需谨慎解读。
轻、中、重度ED的分层比较
RLS组与对照组在轻度ED发生比值上无显著差异（OR=1.54；95%CI：0.88–2.70；p=0.13），研究间无异质性（I2=0%）；中度ED层面同样无显著差异（OR=1.24；95%CI：0.52–2.93；p=0.63），研究间无异质性（I2=0%）；重度ED层面，RLS组的发病风险较对照组升高351%（OR=4.51；95%CI：1.52–13.33；p<0.001），研究间无异质性（I2=0%）。
发表偏倚
ED发生比值的漏斗图呈轻微视觉不对称，小样本研究倾向于报告更大的效应值，但受限于纳入研究数量较少，该结果的解释受限。
讨论
本系统评价与荟萃分析纳入33740例参与者，结果显示RLS患者ED发病风险较非RLS对照者升高约70%，且研究间无统计学异质性。该结果与Gao等及Li等的既往观察性研究一致，支持RLS与ED存在潜在关联，但其潜在机制尚未完全明确，可能涉及共享的神经生物学、自主神经及临床因素。
从病理生理角度，多种机制可解释二者的关联。RLS的核心特征为多巴胺能功能障碍与睡眠片段化，二者均可对性功能产生负面影响：多巴胺在性欲调节与阴茎勃起中发挥核心作用，多巴胺能信号传导受损可直接干扰勃起通路；反复夜间觉醒与交感神经活性升高可导致血管调节功能紊乱，减少阴茎血流灌注。内皮功能障碍是ED发生的关键机制，上述改变为RLS与ED的生物学关联提供了合理依据。
RLS治疗方案与睡眠合并症对ED的影响需进一步关注。多巴胺能药物对男性性功能具有双重且矛盾的作用：纠正潜在的多巴胺能缺陷可能改善ED症状，如阿扑吗啡等激动剂的促勃起效应所示，但此类药物也可诱发冲动控制障碍，包括性欲亢进，这会使临床评估真实的勃起功能恢复变得复杂——性欲增强或强迫性性行为可能掩盖潜在的血管性或机械性ED。此外，慢性睡眠片段化是ED的独立危险因素：总睡眠时间减少会显著降低睾酮水平，而睡眠剥夺可通过诱导超氧化物蓄积与抑制一氧化氮合酶直接损伤海绵体组织。
亚组分析提示RLS与ED的关联可能因疾病严重程度而异，RLS人群的重度ED患病率更高。但由于各研究采用的RLS严重程度定义存在显著差异（包括症状频率阈值、IRLS评分分级及联合标准），这些严重程度相关的发现属于探索性，仅可作为假设生成的依据，尚不能证实二者存在真正的严重程度依赖性关联。
本研究存在若干局限性：首先，严重程度分层分析因各研究定义标准不一，需谨慎解读；其次，纳入研究数量较少，限制了合并估计值的稳健性与发表偏倚评估的可靠性；再者，多项研究为横断面设计，无法推断RLS与ED的因果关系；此外，研究间存在方法学异质性，ED评估工具（IIEF-5或自填问卷）与RLS诊断细节存在差异，合并分析采用粗事件数据而非校正后效应量，无法排除人口学、临床及生活方式因素的残余混杂。
尽管存在上述局限，现有证据仍提示RLS与ED存在潜在关联。临床医师在管理RLS患者时可考虑开展ED筛查。未来需开展前瞻性研究以明确二者的时序关系，并验证RLS的有效治疗是否能改善性功能。
综上，本系统评价与荟萃分析证实RLS患者ED发病风险高于非RLS对照者，且重度ED的患病风险显著升高。受限于研究间严重程度定义的异质性，严重程度分层结果需谨慎解读。未来仍需更多前瞻性研究阐明该关联的实质与潜在机制。
