综述：前列腺癌诊疗中前列腺特异性膜抗原诊疗一体化技术的临床应用现状

《memo - Magazine of European Medical Oncology》：Prostate-specific membrane antigen theranostics in current clinical use

　　

目的：简要梳理前列腺特异性膜抗原（PSMA）诊疗一体化技术的临床应用现状。材料与方法：研究人员检索2020至2026年发表的、同时涵盖前列腺癌体内PSMA诊断与治疗应用的系统性综述，排除原创性研究、病例报告及会议摘要。结果：初始检索获得1315篇文献，最终纳入10篇系统性综述。现有多种可标记镓-68（68Ga）和/或氟-18（18F）的诊断用PSMA放射性示踪剂，各示踪剂诊断效能相当。治疗应用方面，广泛使用的镥-177（177Lu）标记PSMA配体及新兴的锕-225（225Ac）标记PSMA配体在近期前瞻性临床试验中均显示出无进展生存期延长，但总生存期获益尚未得到证实。PSMA除在前列腺癌中的应用价值外，在其他肿瘤中的治疗潜力也已显现，而其他配体在前列腺癌中的作用仍处于实验阶段。结论：PSMA放射性示踪剂的研发革新了核医学的诊断路径，其治疗应用为前列腺癌患者提供了全新的治疗选择。

引言

前列腺癌（PC）是美国2025年男性发病率最高的恶性肿瘤，现存存活者超过350万，预计2035年将增至420万以上。近年来治疗与管理策略的调整使得低风险肿瘤中“主动监测”的应用比例升至51%，但中风险病例的相关数据仍存在争议。新型治疗手段中，骨靶向α粒子发射体镭-223在Ⅲ期临床试验中较安慰剂显著延长总生存期（OS）（14.0个月vs.11.2个月），常见不良事件包括贫血、恶心、腹泻、骨痛及疲劳，其中贫血发生率可达30%。放射治疗（RT）目前不再推荐作为淋巴结阴性、前列腺特异性抗原（PSA）水平阴性的根治性前列腺切除术（RPE）后的标准辅助治疗，但在局限性疾病及局部复发中是有效的疾病控制手段。对于不利中风险及高风险患者，放射治疗联合雄激素剥夺治疗（ADT）是RPE的替代方案。2024年EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG指南推荐PSMA正电子发射断层显像/计算机断层扫描（PET/CT）为未治疗及复发性PC的首选核医学影像学方法，而组织病理学仍是PC诊断的金标准。诊断用PSMA可标记¹⁸F或⁶⁸Ga，治疗用PSMA则可标记β粒子发射体¹⁷⁷Lu或α粒子发射体²²⁵Ac。目前已报道多种用于诊断与治疗的PSMA结合配体，包括PSMA-617、PSMA-I&T、PSMA-11、¹⁸F-PSMA-1007、¹⁸F-DCFPyL及¹⁸F-DCFBC，相较于既往使用的¹⁸F-氟洛西他滨及¹⁸F-胆碱，这些放射性配体的灵敏度与特异度更高。2021年完成的Ⅲ期VISION试验显示，在经治PC患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合标准治疗较单纯标准治疗显著延长无进展生存期（PFS）（8.7个月vs.3.4个月），总生存期亦获改善（15.3个月vs.11.3个月）；但¹⁷⁷Lu-PSMA-617组不良事件发生率为98.1%，高于标准治疗组的82.9%，最常见不良反应为疲劳、口干、恶心、贫血及背痛。后续PSMAfore研究及正在进行的PSMAddition试验进一步补充了相关证据：PSMAddition是一项针对转移性激素敏感性PC（mHSPC）的多中心前瞻性随机Ⅲ期试验，比较¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合标准治疗与单纯标准治疗的疗效，主要终点为PFS，次要终点为OS；已完成的PSMAfore研究为针对转移性去势抵抗性PC（mCRPC）的Ⅲ期试验，比较¹⁷⁷Lu-PSMA-617与雄激素受体通路抑制剂的疗效，虽达到主要终点PFS，但因试验设计中允许较高的交叉率，总生存期获益未被证实。本短篇综述旨在简要总结PSMA诊疗一体化技术在PC及其他领域的应用现状。

材料与方法

本研究遵循系统性综述和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南及核查清单。研究人员检索PubMed、Medline、Embase及Web of Science数据库中2020至2026年发表的、涉及PC中PSMA PET/CT诊疗一体化的系统性综述，检索时间为2026年3月3日，检索词为：(prostate OR prostate cancer) OR (PSMA) AND (theranostics) AND (systematic review) AND (last 6 years)。为避免有限样本量及异质性患者群体可能带来的报告偏倚，本研究仅纳入系统性综述，排除标准包括：非英语、德语、法语撰写的文献；病例报告；会议摘要；Ⅰ-Ⅳ期临床研究原创性论著；未正式发表的文献。

结果与讨论

初始检索获得1315篇文献，其中包含398篇综述及35篇系统性综述，最终纳入10篇符合标准的文献。排除原因包括：16篇聚焦PC以外的诊疗一体化主题，8篇仅关注PC诊断，1篇为非同行评审预印本。研究人员对纳入的10篇文献进行标题、摘要及全文阅读，核查参考文献以补充相关研究，并仔细排查重复数据。

Chandekar等的研究评估了新型放射杂交配体¹⁸F-rhPSMA-7/7.3的应用价值，该配体可兼容¹⁸F、⁶⁸Ga或¹⁷⁷Lu标记。汇总5项研究的1513例患者的数据显示，¹⁸F-rhPSMA-7/7.3在生化复发（BCR）中的合并检出率为81%，且检出率随PSA水平升高而显著上升：PSA<0.5 ng/mL时为60.7%，PSA≥2 ng/mL时达95.1%，提示需重视患者筛选。

在诊疗一体化领域，¹⁷⁷Lu-PSMA-617是目前应用最广泛的放射性配体。Ciccarese等汇总VISION、Thera-P、ENZA-P、PSMAfore及SPLASH共5项大型前瞻性治疗研究的数据，纳入830例患者，结果显示¹⁷⁷Lu-PSMA-617可延长影像学PFS（风险比HR=0.55），但对OS无显著获益（HR=0.92）。亚组分析显示，治疗前或联合化疗对PFS无影响，可能与亚组异质性及研究设计差异有关。

肿瘤吸收辐射剂量的精准剂量学评估（单位为戈瑞/治疗周期，1 Gy=1 J/kg）可提升患者安全性。Ells等的Meta分析纳入29项研究共535例患者，结果显示：骨病灶中，PSMA-617的每周期吸收剂量为7.7~39.9 Gy（平均26.4 Gy），PSMA-I&T为23.12~52.36 Gy（平均27.8 Gy）；非骨病灶中，PSMA-617的每周期吸收剂量为15.5~86.1 Gy（平均31.0 Gy），而PSMA-I&T的吸收剂量范围为8.2~39.8 Gy（平均19.9 Gy），未观察到类似的剂量一致性。

约15%的PC病例存在PSMA表达不足或无法检出的问题，Gauthé等因此探索了替代诊疗靶点的可行性。胃泌素释放肽受体（GRPR）是研究最广泛的替代靶点，其在PC中普遍过表达，参与肿瘤生长与侵袭，在低级别、早期PC中价值较高，但在高级别PC及骨转移中灵敏度较低。雄激素受体配体如¹⁸F-二氢睾酮在mCRPC中的数据有限，11项研究共纳入320例患者，但其中Fox等的研究占133例，存在显著偏倚风险。

Golan等回顾了首批40例¹⁷⁷Lu-PSMA应用于非PC的病例报告，涉及乳腺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、黑色素瘤及骨肉瘤等多种肿瘤类型。尽管非PC实体瘤中¹⁷⁷Lu-PSMA的应用证据极为有限，但初步结果显示其安全性良好，不过所有新应用仍严格处于实验阶段，尚未纳入标准临床实践。

近期研究聚焦于以α粒子发射体²²⁵Ac替代¹⁷⁷Lu，前者因能量更高可产生双链DNA断裂，且射程短，对周围健康组织损伤更小。Ninatti等的Meta分析显示，²²⁵Ac-PSMA治疗的缓解率与治疗线数相关：未接受过治疗的患者为82%，接受过1线治疗者为72%，接受过2线及以上治疗者为55%。受患者群体异质性影响，PFS为3~15个月，OS为8~31个月，不良事件轻微。

2024年欧洲核医学协会（EANM）发布PC分子影像与诊疗一体化共识，48项声明中42项达成共识，可作为临床推荐。治疗相关共识包括：¹⁷⁷Lu-PSMA可门诊使用；复发时可考虑²²⁵Ac-PSMA作为替代方案；¹⁷⁷Lu-PSMA应在聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂之前使用；¹⁷⁷Lu-PSMA最大累积剂量为7.4 GBq。目前关于肾功能障碍患者中使用¹⁷⁷Lu-PSMA的共识尚未达成。

免疫治疗联合放疗/核素治疗方面，Rosenfeld等发现立体定向体部放疗（SBRT）联合伊匹木单抗的疗效数据相对可靠，但纳入的2044例患者中799例来自两项研究，存在显著偏倚风险。关于联合治疗的研究中，3项研究探索了多种免疫疗法联合镭-223的方案，1项研究探索了免疫疗法联合¹⁷⁷Lu-PSMA的方案，但合并样本量仅161例，异质性高，结果解读受限。

Yan等的系统性综述梳理了常用PSMA放射性配体的应用进展：诊断用配体主要包括⁶⁸Ga-PSMA-11、¹⁸F-PSMA-1007及¹⁸F-DCFPyL；治疗用配体主要包括¹⁷⁷Lu-PSMA-617、¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T及²²⁵Ac-PSMA-617，在患者安全性与治疗有效性方面均显示出较好前景。

局限性：本综述聚焦PSMA诊疗一体化在PC及其他领域的有限证据。诊断用PSMA配体的系统性综述样本量充足，但治疗相关数据多集中于¹⁷⁷Lu-PSMA及镭-223，尽管EANM推荐²²⁵Ac-PSMA作为PC复发的替代方案，但随机对照数据仍有限。PSMA在非PC肿瘤中的应用虽有个别案例显示潜力，但因剂量学、配体选择及结局指标异质性高，尚未证实临床价值。

结论

前列腺特异性膜抗原放射性示踪剂的研发革新了核医学诊断模式，依据现行指南已成为PC影像学的金标准，可精准反映疾病状态。PSMA放射性示踪剂的诊疗一体化应用为PC患者提供了全新的治疗选择。