《Dermatology and Therapy》：Characteristics of Dupilumab-Treated Patients with Atopic Dermatitis Over Time: A Cross-Sectional Assessment of Potential Channeling Bias upon Pediatric Label Extension
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引言选择性将新药处方给重症患者可能导致观察性研究中的渠道偏倚（channeling bias）。标签扩展后渠道偏倚的可能性尚未被描述。本研究的目的是描述在首次美国食品药品监督管理局（FDA）批准成人（2017年3月）及标签扩展至青少年（2019年3月）、儿童（
引言选择性将新药处方给重症患者可能导致观察性研究中的渠道偏倚（channeling bias）。标签扩展后渠道偏倚的可能性尚未被描述。本研究的目的是描述在首次美国食品药品监督管理局（FDA）批准成人（2017年3月）及标签扩展至青少年（2019年3月）、儿童（2020年5月）和幼儿（2022年6月）时，接受度普利尤单抗（dupilumab）治疗的中重度特应性皮炎（AD）患者。方法采用Optum的去标识化Clinformatics?数据市场数据库（Clinformatics? Data Mart Database）进行横断面研究，描述美国在FDA批准或标签扩展后6个月内启动度普利尤单抗治疗的AD患者基线特征。结果与最近一次标签更新相比，初始批准时接受度普利尤单抗治疗的AD患者共病2型炎症性疾病（如哮喘：33% vs 22%）的患病率更高，既往全身免疫抑制剂使用比例更大（31% vs 5%），并且前一年皮肤科就诊次数更频繁（平均6.1次 vs 3.1次）。新获批的青少年和儿童患者的特应性共病负担较成人更重，且既往AD治疗模式不同。结论2017年3月启动度普利尤单抗的患者具有高疾病负担标志，符合渠道偏倚特征。随着标签扩展，治疗人群向指示的中重度表型转变。由于儿科AD共病和治疗模式的既定差异，渠道偏倚趋势难以评估。
**论文解读文章**
**研究背景**
在药物上市初期，临床医生往往倾向于将新获批药物优先处方给病情更重或控制不佳的患者，这可能导致观察性研究中出现“渠道偏倚（channeling bias）”，即早期用药人群与后续人群在基线风险上存在系统性差异，从而影响安全性及有效性评价的真实性。尽管渠道偏倚在初始获批阶段已被广泛认知，但其在药物标签扩展至儿科人群过程中的潜在发生规律尚未被描述。以度普利尤单抗（dupilumab）为例，该药于2017年3月首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人中重度特应性皮炎（AD），此后分别于2019年3月（青少年≥12岁）、2020年5月（儿童6-11岁）和2022年6月（幼儿6个月-5岁）扩展至儿科适应症。这种逐步扩展的标签更新为评估渠道偏倚在不同年龄组中的演变提供了独特机会。本研究旨在通过横断面分析，描述在首次获批及三次儿科标签扩展后6个月内启动度普利尤单抗治疗的AD患者特征，以判断是否存在渠道偏倚，并为真实世界安全性和有效性数据的解读提供依据。该论文发表于《Dermatology and Therapy》。
**主要技术方法**
研究人员利用Optum公司去标识化的Clinformatics?数据市场数据库（Clinformatics? Data Mart Database），该数据库涵盖美国超过6500万商业及Medicare Advantage保险计划成员的行政索赔数据。研究纳入2017年3月28日至2023年11月30日期间首次使用度普利尤单抗且年龄≥1岁、具有至少365天连续入保记录、并至少有一次AD诊断（ICD-10代码L20.x）的患者。根据FDA批准或标签扩展日期，将患者分为四个互斥亚组：初始批准组（2017年3月）、第一次更新组（2019年3月）、第二次更新组（2020年5月）和第三次更新组（2022年6月），每个亚组限定在相应日期后6个月内首次用药的患者。基线特征评估包括人口学、共病（尤其是2型炎症性疾病）、既往AD用药及医疗资源利用情况，所有分析均为描述性统计，未进行假设检验。
**研究结果**
**1. 初始批准与标签更新组的整体比较**
共纳入15,320例符合连续入保要求的AD患者。初始批准组（362例）与后续三次标签更新组（分别为997、1233、1747例）相比，男性比例更高（56% vs 43%-46%），共病2型炎症性疾病（如哮喘：33% vs 22%-28%）患病率更高，既往全身免疫抑制剂使用比例（31% vs 5%-13%）及全身皮质类固醇使用比例（76% vs 60%-70%）更大，前一年皮肤科就诊次数（平均6.1次 vs 3.1-3.7次）和过敏/免疫科就诊次数（平均2.9次 vs 1.6-2.0次）更频繁。住院、急诊及门诊就诊频率在各组间基本一致。敏感性分析（仅限成人）得出相同模式。
**2. 首次标签更新（青少年）**
在2019年3月标签更新后的6个月内，新获批的青少年（12-17岁，占全体≥12岁人群的16.2%）与全体≥12岁人群相比，特应性共病（哮喘：49% vs 28%；过敏性鼻炎：45% vs 25%；食物过敏：20% vs 8%）患病率更高。既往全身皮质类固醇（50% vs 69%）和极高效价外用皮质类固醇（22% vs 31%）使用比例更低，但磷酸二酯酶-4抑制剂（24% vs 16%）使用比例更高。过敏/免疫科就诊次数更多（平均4.8次 vs 2.0次），皮肤科就诊频率无显著差异。
**3. 第二次标签更新（儿童）**
在2020年5月标签更新后的6个月内，新获批的儿童（6-11岁，占全体≥6岁人群的6.8%）与全体≥6岁人群相比，特应性共病（哮喘：46% vs 27%；过敏性鼻炎：50% vs 22%；食物过敏：14% vs 5%）患病率更高。既往全身皮质类固醇（57% vs 66%）和极高效价外用皮质类固醇（18% vs 31%）使用比例更低，但中效（80% vs 62%）和低效（38% vs 22%）外用皮质类固醇、外用钙调神经磷酸酶抑制剂（35% vs 27%）、磷酸二酯酶-4抑制剂（23% vs 12%）及口服抗组胺药（36% vs 25%）使用比例更高。过敏/免疫科就诊次数更多（平均5.3次 vs 1.8次）。
**4. 第三次标签更新（幼儿）**
在2022年6月标签更新后的6个月内，新获批的幼儿（<6岁，占全体≥1岁人群的7.1%）与全体≥1岁人群相比，过敏性鼻炎（29% vs 19%）和食物过敏（31% vs 6%）患病率更高，但哮喘患病率无显著差异（19% vs 22%）。既往全身皮质类固醇（44% vs 60%）和极高效价外用皮质类固醇（20% vs 35%）使用比例更低，中效（81% vs 63%）、低效（59% vs 27%）外用皮质类固醇、外用钙调神经磷酸酶抑制剂（43% vs 29%）、磷酸二酯酶-4抑制剂（23% vs 9%）及口服抗组胺药（35% vs 24%）使用比例更高。医疗资源利用在各组间无显著差异。
**讨论与结论**
讨论部分指出，初始批准时接受度普利尤单抗治疗的患者具有更高的疾病负担标志，符合渠道偏倚预期；随着标签扩展，治疗人群逐渐向指示的中重度AD表型转变，这反映了临床经验增加和报销标准演变等因素。年龄分层分析揭示了整体分析中隐藏的特征模式：新获批的儿科亚组特应性共病患病率更高，但哮喘在幼儿中不显著，可能与诊断困难有关。儿科组的治疗模式更符合儿科AD治疗指南（推荐低效外用药物，避免口服皮质类固醇），而非反映疾病严重程度差异。因此，在儿科标签扩展中评估渠道偏倚存在挑战，因儿科人群共病和治疗模式具有固有差异。研究结论强调，当度普利尤单抗于2017年3月新上市时，患者表现出高疾病负担标志，符合渠道偏倚模式；随时间推移，治疗人群向指示的中重度AD表型转变。儿科标签扩展引入的人群具有不同的特应性共病和治疗特征，与既定模式一致。这些分析表明，随着治疗人群扩大，新获批组的特征在整体分析中变得模糊，未来真实世界药物安全性和有效性研究应加以考虑。
