综述：金属在癌症中的作用以及金属螯合剂作为潜在治疗策略的综述

《BioMetals》：The role of metals in cancer and the use of metal chelators as a potential treatment strategy

　　

生物金属（Biometals）如铁（Fe）、铜（Cu）、锌（Zn）、锰（Mn）、钴（Co）和硒（Se）在细胞呼吸、免疫、凋亡和信号传导中发挥关键作用。然而，它们的过度积累可诱导慢性炎症、氧化应激，并触发癌变。铁依赖性（Iron addiction）因其在肿瘤细胞复制和生存中的重要性而突出。癌症仍然是全球主要死亡原因之一。鉴于传统疗法的局限性，研究人员探索了新方法，即使用金属螯合剂（metal chelators），旨在选择性调节肿瘤细胞中的金属稳态。金属螯合代表了癌症治疗中一种有前景的治疗方法。金属螯合剂如DFO和DFX显示出抗肿瘤活性，尽管受限于低选择性和全身毒性。硫代氨基脲（Thiosemicarbazones），特别是Triapine，在临床前模型中已显示出抗癌和抗转移活性，目前正在进行临床试验以治疗肿瘤。SK4似乎是一种有前景的替代方案，对肿瘤细胞具有更高的选择性，诱导凋亡，表现出优越的疗效和较低的毒性。其在临床前模型中的疗效和选择性特征支持了临床验证的必要性，可能整合更靶向、安全且有效的肿瘤治疗。因此，本文旨在分析金属在癌症中的作用并评估金属螯合剂的治疗潜力。

论文主体部分总结如下：

**Role of metals in the main molecular pathways associated with oncogenesis**
正常细胞可修复DNA损伤，但未修复的损伤可导致突变，若突变细胞逃逸细胞周期检查点并避免凋亡，则会持续分裂并积累突变，最终发展为癌细胞。癌症的特征在于细胞增殖失控，干扰细胞周期调控、凋亡和分化，使癌细胞获得侵袭和转移能力。肿瘤异质性是癌症的标志，反映了细胞内遗传和表型变异，导致治疗反应和疾病进展的异质性。癌症发展可由散发性基因改变、遗传性改变或表观遗传变量（如超重、酒精摄入、紫外线辐射暴露和感染）触发。金属可通过修饰DNA甲基化模式、微小RNA（miRNA）表达和染色质重塑等表观遗传过程，导致癌基因失调和肿瘤抑制基因抑制，促进肿瘤起始和进展。致癌作用由多种分子通路的改变驱动，这些通路与铁代谢和氧化应激密切相关，对癌细胞生存和增殖至关重要。肿瘤细胞中铁摄取增加、铁输出减少，导致细胞内铁积累，促进细胞增殖和DNA复制，并增强氧化应激耐受性。

**p53 pathway and its regulation by iron**
p53肿瘤抑制基因是DNA损伤反应的关键调控因子，诱导细胞周期阻滞、衰老或凋亡。许多肿瘤中存在p53突变或蛋白调控异常，损害其抗肿瘤功能。细胞内铁通过增加氧化应激和基因组不稳定性间接影响p53功能，或通过血红素（heme）与p53中央域的直接相互作用，阻止其与DNA结合，促进核输出和蛋白降解。铁过量时，细胞内血红素水平升高，加剧这一抑制效应。铁还通过Fenton反应（Fe²⁺与H₂O₂生成•OH）导致DNA损伤，激活ATR和ATM蛋白，通过磷酸化激活p53，但慢性氧化应激下这种激活可能不足，导致突变和p53失活。p53通过调节铁摄取、储存和代谢相关基因维持铁稳态，如负调控转铁蛋白表达，正调控铁氧还蛋白还原酶（FDXR）、铁硫簇组装单元（ISCU）和frataxin，这些对线粒体铁代谢和Fe-S簇生物合成至关重要。在肿瘤细胞中，p53调控丧失导致线粒体功能障碍和细胞内不稳定铁增加，加剧氧化应激，促进更具侵袭性的肿瘤表型。铁与p53及细胞死亡机制的相关性在铁死亡（ferroptosis）中尤为明显，p53可通过激活p21维持谷胱甘肽（GSH）水平抑制铁死亡，或通过抑制SLC7A11基因表达减少胱氨酸摄取，限制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性，诱导铁死亡。p53通过增加TfR1表达促进Fe²⁺进入，通过激活SLC25A28和FDXR增强线粒体铁生物合成，诱导铁死亡；同时抑制DPP4依赖的过氧化作用，减少GSH合成。铁过量不仅降解p53，还形成恶性循环：p53降解增加铁积累，铁通过Fenton反应产生ROS，导致DNA损伤和p53进一步受损，最终促进肿瘤发展。铁螯合剂可部分恢复p53功能，诱导抗肿瘤反应。

**ROS pathway and redox signaling**
铁在Fe²⁺状态下通过Fenton反应与H₂O₂相互作用产生•OH，导致DNA损伤和基因组不稳定性。ROS在肿瘤生物学中发挥关键作用，低浓度时作为第二信使激活NF-κB、MAPK和PI3K/Akt等促生存通路；中等浓度时促进药物外排；高浓度时导致DNA损伤、抑制修复机制，激活线粒体和死亡受体依赖通路，促进凋亡，并抑制mTOR诱导自噬。肿瘤细胞可适应氧化环境，通过调节抗氧化酶和促生存信号通路维持ROS稳态。ROS介导的氧化还原通路在致癌作用中至关重要，高ROS水平激活PI3K/Akt、MAPK和NF-κB通路，促进抗凋亡蛋白磷酸化，维持肿瘤增殖。PI3K/Akt通路激活Nrf2，当Keap1氧化后，Nrf2迁移至细胞核，刺激SOD、GSH和NQO1等抗氧化酶表达，稳定肿瘤氧化还原微环境。NF-κB通路被ROS激活，维持慢性炎症，表达MMPs、VEGF和TERT，促进肿瘤复制和扩散。氧化还原抑制PTEN和PP2A等磷酸酶，通过持续激活PI3K/Akt/mTOR通路增强促肿瘤状态。肿瘤通过增强抗氧化系统（如GSH、Trx、SOD1、TrxR、过氧化氢酶）确保生存，这些系统受Nrf2调控，但同时也导致化疗和靶向治疗耐药。通过金属螯合剂或金属复合物操纵ROS稳态，可诱导肿瘤细胞产生致死性氧化应激，克服治疗耐药。

**NF-κB pathway and resistance to apoptosis**
NF-κB通路在慢性炎症和癌细胞凋亡耐药中起核心作用。ROS等分子持续激活该通路，产生抗凋亡蛋白和炎症物质，形成有利于肿瘤进展和扩散的微环境。NF-κB刺激抗凋亡基因（如Bcl-2、Bcl-xL、cIAPs）表达，干扰内源性和外源性凋亡机制；同时控制促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）合成，强化肿瘤微环境。NF-κB诱导还促进DNA修复基因调控，对抗治疗诱导的氧化应激，降低化疗和放疗效果。ROS产生激活NF-κB通路，促进细胞生存和炎症，形成恶性循环，阻碍治疗成功。NF-κB通路特异性抑制剂可逆转凋亡耐药，阻断抗凋亡基因转录，改善常规治疗反应，控制肿瘤进展和转移。

**Cell cycle modulation by ribonucleotide reductase (RNR)**
RNR是DNA合成的关键酶，催化核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸，为DNA复制提供原料。其活性依赖于含铁或锰的活性金属中心，促进自由基生成以催化反应。在癌细胞中，RNR通常过表达（尤其是RRM1和RRM2亚基），与加速细胞增殖和治疗耐药相关。使用铁螯合剂阻断RNR活性可诱导复制应激，激活G1/S和S期检查点，阻断细胞周期进程，导致凋亡或功能性衰老。RNR是多种治疗策略的靶点，包括直接抑制剂（如羟基脲）和改变细胞氧化还原状态、影响铁可用性和酶功能的药物。联合这些方法与常规治疗有望提高抗肿瘤疗效并减轻治疗耐药。

**Metal chelators as a potential cancer treatment strategy**
癌症治疗包括放疗和化疗等常规方法，但疗效常受限于肿瘤细胞耐药和不良反应。放疗和化疗产生的ROS可诱导DNA损伤和凋亡，但高ROS水平也可能激活Nrf2、NF-κB和PI3K/Akt等通路，使肿瘤细胞产生耐药。内源性抗氧化机制（如GSH、SOD、过氧化氢酶过表达）可中和氧化应激，限制治疗损伤。开发调节氧化还原平衡的佐剂（如Nrf2抑制剂或铁螯合剂）可增敏肿瘤细胞，提高化疗和放疗疗效。

**Biometal chelators**
金属代谢（尤其是铁）的调控成为癌症治疗的新方向。肿瘤细胞对铁高度依赖，铁螯合剂通过剥夺铁来抑制RNR等关键酶，阻断DNA复制，促进凋亡。金属螯合剂分为内源性（如转铁蛋白、铁蛋白）和外源性（如DFO、DFX、DFP）。DFO是首个用于抗肿瘤的金属螯合剂，但生物利用度低且需肠胃外给药；DFX作为口服螯合剂，在白血病和实体瘤中显示潜力。新型螯合剂如硫代氨基脲类（Triapine、Dp44mT、DpC）与铁、铜、锌形成稳定复合物，抑制RNR并促进氧化应激。Dp44mT在体内展现出高抗肿瘤疗效，且毒性较低。DFO和Dp44mT可稳定p53，通过抑制其与MDM2相互作用促进转录激活。Triapine在临床前模型中显示抗癌和抗转移活性，已进入I期临床试验。纳米材料（如载Triapine的纳米胶束）可诱导铁死亡，增强抗肿瘤效果。铜螯合剂ATN-224通过灭活SOD1和COX，增加超氧化物和过氧亚硝酸盐水平，诱导凋亡，尤其适用于KRAS突变肿瘤。锌螯合剂TPEN通过生成ROS诱导白血病细胞凋亡。SK4是一种新型合成铁螯合剂，由羟吡啶酮铁螯合部分和L-米诺辛类似物氨基酸部分组成，通过LAT1转运体选择性进入肿瘤细胞，抑制RNR、干扰ROS形成，并抑制PI3K/Akt通路。SK4对乳腺癌、结肠癌和前列腺癌细胞系选择性有效，对健康细胞影响小，可协同常规化疗，克服耐药机制，但目前数据仍为临床前，需进一步验证。

**Toxic metal chelating agents**
有毒金属（如汞、镉、铅）在组织中积累后，可通过螯合剂去除，减少其基因毒性和表观遗传效应，改善免疫反应和组织再生能力。铅螯合主要使用DMSA和EDTA，DMSA口服有效，EDTA用于重症。汞螯合使用DMPS和DMSA，DMPS水溶性好，可口服或肠胃外给药，但缺乏严格临床试验验证。镉螯合中，EDTA和DPA在实验环境中显示一定疗效。联合抗氧化剂可减轻金属诱导的氧化应激，恢复内源性肿瘤抑制酶系统活性，改善氧化还原平衡和基因组稳定性。尽管初步结果令人鼓舞，但金属螯合剂在肿瘤学中的临床应用仍处于实验阶段，需更 robust 的临床试验优化药代动力学和长期安全性。