《Esophagus》：Treatment strategies for postoperative locoregional recurrent esophageal squamous cell carcinoma after curative resection: a narrative review
根治性食管切除术（curative esophagectomy）后的复发仍然是一个主要的临床挑战，并与不良预后相关。术后复发性食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma）的治疗策略必须根据复发模式、既往治疗史和患者相关因素进行个体化。局部区域复发（locoregional recurrence）和一些非区域淋巴结（non-regional lymph nodes）中的寡复发（oligo-recurrence）可能仍适合根治性治疗（curative-intent therapy），包括挽救性手术（salvage surgery）和根治性放化疗（definitive chemoradiotherapy, CRT）。最佳治疗的选择应考虑肿瘤负荷（tumor burden）、体能状态（performance status）和既往放疗暴露（prior radiation exposure）。在精心挑选的患者中，挽救性手术可提供良好的长期结局，特别是当复发发生在未清扫区域（non-dissected regions）时。CRT仍然是不可切除疾病的核心治疗策略，而既往放疗后的再程放疗（re-irradiation）具有严重毒性的显著风险，需要谨慎选择患者。放疗技术（radiotherapy techniques）的进步，包括调强放疗（intensity-modulated radiotherapy）和粒子治疗（particle therapy），可能提高治疗疗效并降低毒性。与此同时，全身治疗（systemic therapies），特别是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors），扩大了治疗选择；然而，它们在局部区域复发中的作用尚待完全明确。重要的是，预后因素（prognostic factors）不仅应被视为描述性变量，还应整合到临床决策中，以区分适合根治性治疗与姑息性治疗（palliative treatment）的患者。未来整合精准肿瘤学（precision oncology）和多模式方法（multimodal approaches）的策略有望进一步改善结局。需要前瞻性研究（prospective studies）来建立最佳治疗算法。
**引言（Introduction）**
食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）具有高发病率和死亡率。尽管多模式治疗（包括手术、放化疗（chemoradiotherapy, CRT）和全身化疗）取得了显著进展，但该病通常在晚期阶段被诊断，预后不良。在日本，约37%–43%的食管癌患者在根治性手术后出现复发。复发常见于淋巴结、肺、肝和骨，或这些部位的组合。近年来，由于术前治疗的广泛采用，复发模式发生了变化。在JCOG1109研究的复发患者中，55%表现为远处复发，28%为局部区域复发，17%为两种模式共存。根治性切除术后复发常见且显著恶化生存结局。因此，精确识别复发类型（即局部区域复发、非区域淋巴结寡复发、远处内脏寡复发或广泛远处转移）对于选择最佳治疗策略至关重要。治疗方式的近期进展，尤其是放疗（radiotherapy, RT）技术和全身治疗，为管理复发性食管癌提供了新策略。本综述聚焦于鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma），因为关于腺癌（adenocarcinoma）挽救治疗的数据不足。本综述旨在整合近期证据和新兴概念，提供当前治疗策略的全面且临床导向的概述。
**复发分类（Recurrence classification）**
根治性食管切除术后的复发可大致分为四种模式：1) 局部区域复发（肿瘤床、吻合口和区域淋巴结）；2) 非区域淋巴结寡复发（≤5个淋巴结）；3) 远处器官寡复发（肝和肺）；4) 广泛转移性疾病。决策受多个关键因素指导：病变数量和位置、组织学、无病间隔（disease-free interval, DFI）、患者体能状态、合并症、既往治疗以及挽救性手术或RT的可行性。Niibe将寡复发定义为患者有≤5个转移或复发病灶且原发肿瘤受控的状态。局部区域复发通常影响原始肿瘤床、吻合口或邻近淋巴结。总体而言，局部区域复发的生存率优于远处复发。区域与非区域淋巴结复发之间的区别仍有争议。非区域淋巴结转移可能反映全身性疾病而非真正的局部区域复发，其生物学行为可能显著不同。然而，一些非区域淋巴结转移（如锁骨上、气管前、气管支气管和胸椎后主动脉旁淋巴结）可能仍适合局部根治性治疗。相反，其他部位（如腹主动脉旁或胰头后淋巴结）更可能代表全身性疾病。因此，非区域淋巴结复发不应统一归类为局部区域疾病或广泛转移性疾病，治疗决策应根据解剖位置、生物学行为和局部根治性治疗的潜力进行个体化。本综述将聚焦于局部区域复发和一些非区域淋巴结的寡复发。
**预后因素（Prognostic factors）**
预后因素在指导治疗选择中起关键作用。在患者相关因素中，基线体能状态是一致性的结局预测因子。多项回顾性系列研究，包括淋巴结寡复发的大型多机构研究，发现ECOG体能状态（ECOG performance status）0–1或Karnofsky体能状态（Karnofsky performance status）≥80%的患者在挽救治疗后具有显著更长的总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。复发相关因素尤其具有影响力。从原发手术到复发的较长DFI（通常定义为≥12个月）是最强的阳性预后指标之一。单一或少数位于同一区域的复发淋巴结患者结局优于多个病变患者。肿瘤负荷也很重要；较小的最大淋巴结直径（报告阈值在22至35 mm之间）与改善的OS和PFS相关。局部区域内的解剖位置也可影响预后；孤立性淋巴结失败通常比吻合口复发或涉及多个淋巴结区域的复发具有更有利的预后。值得注意的是，Jingu等人报告了术后孤立淋巴结转移的CRT结果，显示适合手术的锁骨上淋巴结转移患者的中位OS为117.5个月，但这是一项小型回顾性研究。总体而言，这些发现强调了对于术后局部区域复发性食管癌患者进行全面基线评估和个体化治疗选择的重要性。有利宿主因素、有限且缓慢生长的疾病以及积极局部治疗的组合为这一挑战性患者群体提供了长期生存的潜力。重要的是，这些预后因素不应仅作为描述性变量，而应积极整合到临床决策中。具有有利特征的患者可被视为潜在根治性治疗候选者，尽管这些观察主要来自回顾性分析，可能受选择偏倚影响。相反，具有多种不利因素的患者可能更适合姑息性方法。
**治疗策略框架（Treatment strategy framework）**
术后局部区域复发的治疗策略应根据可切除性、既往治疗史和复发特征进行个体化。可用治疗选择包括挽救性手术、根治性CRT和再程放疗（re-irradiation）。治疗策略的流程图显示了决策路径。
**挽救性手术（Salvage surgery）**
在可行的情况下，手术切除可能为特定患者提供良好的长期结局。特别是，对于复发局限于锁骨上淋巴结转移的病例，可预期良好的长期预后。适当的患者选择对于挽救性手术至关重要。尽管挽救性手术是一种潜在的根治性治疗选择，但因其高复杂性和相关风险，必须谨慎对待。一个关键考虑因素是复发是否发生在先前清扫的区域。先前清扫区域的复发通常与广泛纤维化和粘连相关，使手术在技术上具有挑战性，并伴有高并发症率。相反，未清扫淋巴结区域的复发可能更适合手术切除，并带来更好的结局。此外，当实现R0切除时，是否需要辅助治疗尚不明确。
**放化疗（Chemoradiotherapy）**
回顾性分析显示，CRT的生存结局优于单纯RT或单纯化疗，尤其是当给予根治性放疗剂量（通常≥60 Gy）联合全身化疗时。现有文献中，选择性淋巴结照射（elective nodal irradiation）未显示出明确的临床获益。现代RT模式，如调强放疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）、立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT）、质子治疗（proton therapy）和碳离子治疗（carbon-ion therapy），能够在保护周围器官的同时向复发部位递送高辐射剂量。质子和碳离子治疗在孤立性淋巴结复发中显示出令人鼓舞的初步局部控制和耐受性结果。术后局部区域复发性食管癌CRT后复发模式分析显示，局部控制失败率和新转移复发率相似。这一发现强调改善局部控制与预防转移同样关键，表明这些新RT技术可能是改善预后的关键。关于同步化疗方案，虽然CDDP + 5-FU方案广泛使用，但CDDP + 紫杉醇方案已显示出有前景的疗效。
**再程放疗（Re-irradiation）**
由于再程放疗与严重毒性（包括胃管坏死或穿孔以及气管坏死）的显著风险相关，因此常降低放疗剂量以最小化治疗相关并发症。接受再程放疗的患者的OS和局部控制劣于首次放疗患者。另一方面，Wu等人证明较高的再程放疗剂量（55–60 Gy）与更好的结局相关。然而，Wu等人报告的良好结局也可能反映患者选择和再程放疗固有的治疗限制。因此，再程放疗应保留给高度选择的患者，即没有更安全的根治性治疗选择的情况。
**术后局部区域复发性食管癌治疗结局（Outcomes of treatments for postoperative locoregional recurrent esophageal cancer）**
与RT或CRT相比，挽救性手术产生更好的长期结局，尤其是对于颈淋巴结复发。长期结局方面，挽救性手术后的中位生存期超过24个月。在20世纪80年代和90年代初，RT主要用作复发性食管癌的姑息性手段。传统技术（如二维RT）的放疗剂量范围为30 Gy/10次至50 Gy/25次，中位生存期通常低于6–8个月。20世纪90年代末和21世纪初，三维适形RT（three-dimensional conformal RT, 3D-CRT）引入，改善了剂量适形性并允许剂量递增至60 Gy。随着治疗孤立性局部区域复发变得可行，RT开始以根治性意图使用，尤其是对于有限复发和良好体能状态的患者。在21世纪10年代和20年代初，精准RT联合化疗（典型为顺铂+5-FU或奈达铂+5-FU）显著提高了治疗疗效，CRT成为不适合手术的局部区域复发患者的标准治疗，中位生存期增至约24个月。对于局部区域复发，2024年ASCO年会上强调的新治疗策略中，Jingu等人开展的II期试验初步结果显示，多西他赛、顺铂和5-FU（DCF方案）联合RT的同步CRT具有有前景的疗效，5年PFS率为56.2%，中位PFS为62.0个月，且无患者出现2级或以上晚期毒性。该试验提示与常规CRT相比，PFS和OS有改善，且毒性最小。然而，由于这是一项单臂II期研究，无随机对照，结果应谨慎解释。需要大规模随机III期试验比较DCF-RT与常规CF-RT。
**精准肿瘤学与免疫治疗的整合（Integration of precision oncology and immunotherapy）**
**基因组图谱（Genomic profiling）**
精准医学策略已越来越多地整合到复发性食管癌的管理中。基因组图谱和生物标志物开发方面的进展使得更个性化的治疗规划成为可能。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）监测已成为早期检测复发、评估治疗疗效和识别可治疗突变以进行精准治疗的有价值工具。ctDNA引导的策略有望在术后复发性食管癌患者中个性化并改善治疗结局。
**免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）**
免疫治疗，特别是靶向PD-1（programmed cell death protein 1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗），显著改变了治疗格局。研究显示，在PD-L
1表达、微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）或高肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）的患者中，结局有所改善。将免疫治疗与化疗或RT联合的策略显示出协同潜力，正在研究中。这些模式之间的选择应基于个体患者因素，如体能状态、复发特征、生物标志物状态、既往治疗史和潜在毒性。CRT对于立即缓解症状和有效局部控制仍至关重要，尤其是对于引起梗阻或显著局部症状的 bulky 病变。免疫治疗可能是小体积复发或具有高全身性疾病潜力患者的更好选择。
**联合免疫治疗与CRT（Combinatorial immunotherapy and CRT）**
尽管与单纯化疗相比，免疫治疗联合化疗在不可切除晚期或复发性食管鳞状细胞癌的患者亚组中改善了结局，但其在局部区域复发中的获益仍不确定。在此背景下，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.8个月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组为13.9个月，单纯化疗组为13.5个月，提示在该探索性亚组分析中生存获益有限。直接比较CRT单独与CRT联合免疫治疗用于术后局部区域复发性食管癌的试验很少。然而，回顾性数据表明局部治疗的加入至关重要。Wu等人显示，接受RT联合免疫治疗的患者中位OS（19.48个月）显著长于接受单纯免疫治疗的患者（7.69个月）。RT还可能通过免疫调节效应（包括增加抗原呈递和潜在诱导远隔效应（abscopal effect））增强抗肿瘤免疫反应。这些机制为局部区域复发性食管癌中联合CRT与ICIs提供了生物学依据。近期的前瞻性研究，包括TENERGY试验，已证明在食管鳞状细胞癌中将免疫治疗与根治性CRT整合的可行性。尽管证据仍为初步，但这些方法可能改善局部和全身疾病控制。总之，这些发现表明即使在免疫治疗时代，有效的局部控制仍然至关重要。然而，来自其他恶性肿瘤的新证据支持CRT与免疫治疗联合以增强治疗疗效的潜力。需要前瞻性临床试验来确定CRT与免疫治疗的最佳整合方式，并建立基于证据的治疗策略。生物标志物驱动的方法，包括使用ctDNA和MSI，有望进一步优化患者选择和个体化治疗策略。
**辅助免疫治疗后复发的管理（Management of recurrence after adjuvant immunotherapy）**
基于CheckMate 577试验的结果，新辅助放化疗和手术后的辅助纳武利尤单抗的引入显著改变了食管鳞状细胞癌的治疗格局。因此，临床医生越来越多地遇到先前暴露于免疫检查点抑制剂（ICIs）的患者的局部区域复发。然而，先前免疫治疗后术后局部区域复发的最佳治疗策略尚不明确。特别是，ICIs再挑战的疗效以及联合局部和全身治疗在该情况下的作用尚未确定。对于辅助免疫治疗后出现孤立性局部区域复发的患者，根治性局部治疗（包括挽救性手术或CRT）可能仍发挥关键作用。因为先前暴露于免疫检查点抑制剂可能降低后续免疫治疗的效果，因此在精心选择的患者中实现持久的局部控制可能变得更加重要。除了常规CRT，强化CRT方案如DCF-RT已显示出有前景的疗效。然而，目前可用的证据仅限于单臂II期研究。在强化CRT方法被广泛接受为标准治疗之前，需要进一步开展随机研究比较强化CRT与常规方案。
**未来方向（Future directions）**
新兴治疗策略正在重塑治疗格局。这些包括ctDNA引导的监测和生物标志物驱动的治疗适应，使得在影像学可见之前更早检测分子复发。免疫治疗联合方案，如ICIs与化疗、抗血管生成药物或新型共刺激抗体联合，正在研究以改善全身控制。此外，针对表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）、成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR）、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3-kinase, PI3K）或细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（Cyclin-Dependent Kinase 4 and 6, CDK4/6）的分子靶向药物，正在针对生物标志物选择的患者群体进行积极研究。对于基于临床和生物学因素具有高远处转移或残留疾病风险的患者，可能需要这些新全身治疗与局部治疗的组合。
**建议的治疗算法（Suggested treatment algorithm）**
术后复发性食管鳞状细胞癌的管理应从全面的再分期开始，以准确确定复发范围和模式。对比增强CT、正电子发射断层扫描-CT（PET-CT）以及适当时使用磁共振成像（MRI）对于区分局部区域复发与远处转移性疾病至关重要。这一区分至关重要，因为根治性治疗与姑息性方法的目标可能显著不同。对于孤立性局部区域复发且体能状态良好的患者，只要可行，应考虑根治性局部治疗。在精心选择的患者中，特别是复发发生在未清扫淋巴结区域且可实现完全切除时，挽救性手术可能是合适的。然而，由于现有证据主要为回顾性且可能受选择偏倚影响，仔细的多学科评估至关重要。根治性CRT仍然是不可切除局部区域复发的核心治疗策略。通常使用同步铂类双药化疗，而含紫杉烷类方案在回顾性研究中显示出有前景的疗效。对于既往接受过胸部放疗的患者，应仔细考虑再程放疗的风险，包括严重毒性如胃管或气管坏死。因此，再程放疗应保留给高度选择的患者，即没有更安全的替代治疗选择的情况。对于体能状态差、疾病负担大或具有高全身进展风险的患者，全身治疗和姑息性方法可能更合适。免疫检查点抑制剂可在特定患者中考虑，特别是生物标志物阳性人群；然而，它们在局部区域复发中的作用尚待完全确定。重要的是，预后因素（包括体能状态、无病间隔、肿瘤负荷、复发模式和既往治疗史）应纳入治疗决策。整合外科、放射肿瘤学和内科肿瘤学观点的多学科评估对于优化个体化治疗策略至关重要。建议的治疗算法总结于图中。
**结论与未来展望（Conclusions and future outlook）**
术后局部区域复发性食管癌仍然是一个复杂的临床挑战，需要仔细的多学科评估和个性化治疗计划。虽然挽救性CRT仍然是不可切除局部区域复发非手术候选者的核心治疗策略，但手术技术、RT模式和全身治疗的进步正在扩大潜在根治性选择的范围。现代适形RT提供了改善的剂量分布和器官保护，允许剂量递增且潜在毒性更低。免疫治疗，特别是PD-1抑制剂，提供全身疾病控制，并在生物标志物选择的人群中最为有效。然而，对于局部区域复发，局部控制和预防新转移都至关重要，需要进一步研究CRT与免疫治疗联合的多模式方法。精准肿瘤学工具，如基因组图谱和ctDNA监测，为更早检测、更精细的风险分层和基于分子特征的定制治疗提供了潜力。将这些方法整合到临床实践中可以改善结局并最小化不必要的毒性。最后，个性化、多方面的治疗策略对于术后局部复发性食管癌的最佳管理至关重要。整合预后因素、既往治疗史和新型全身治疗的基于风险的精妙治疗策略对于优化这一具有挑战性临床情况下的治疗结局至关重要。未来的前瞻性研究纳入生物标志物驱动策略和个性化治疗方法，需要为这种异质性疾病建立基于证据的管理。
