内皮细胞中KLF4表达的降低会引发与实验性先天性膈疝相关的肺血管异常

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Reduced KLF4 expression in endothelial cells triggers pulmonary vascular abnormalities associated with experimental congenital diaphragmatic hernia

　　

摘要

先天性膈疝是一种罕见的异常疾病，其发生率为每3000例活产中有1例，其特征为膈肌闭合缺陷、肺发育不全以及肺血管重构。尽管已发现与先天性膈疝相关的多个基因，但目前尚未确定明确的遗传因素。此前我们的研究显示，先天性膈疝患者在发育早期就会出现血管异常，且血管周围的细胞也会受到影响。在本研究中，我们重点研究了硝基苯诱导的先天性膈疝小鼠模型中的早期异常情况。通过对对照组和实验组小鼠肺部经过FACS分选的血管周围细胞及内皮细胞群体进行转录组分析，我们发现这些群体中差异表达基因的GO分类术语具有高度相似性，这表明内皮细胞与周细胞之间的相互作用存在紊乱。这种相互作用的紊乱是导致先天性膈疝患者肺血管异常发育的原因。此外，RNA序列分析显示，先天性膈疝患者的内皮细胞中Kruppel样因子4（Klf4）基因的表达水平降低，这一结论也得到了蛋白质表达分析的证实。我们还发现KLF4是调控血管发育相关基因的重要上游因子，并确认NOTCH信号通路的某些组分存在差异性表达，这说明先天性膈疝患者的NOTCH信号传导也存在紊乱。总体而言，我们的数据强调了KLF4在肺血管生成中的重要性，同时也与我们之前的研究结果一致，即先天性膈疝患者的肺血管在出生前就已受到影响，而这可能为制定治疗策略以降低与先天性膈疝相关的肺动脉高压提供依据。