UHRF1通过促进FDX1启动子甲基化来抑制肺腺癌中的铜死亡

《Respiratory Research》：UHRF1 inhibits cuproptosis in lung adenocarcinoma via promoting FDX1 promoter methylation

　　

摘要

背景

UHRF1是一种关键的表观遗传调控因子，可通过DNA甲基化参与多种癌症的肿瘤发生过程；然而，其在肺腺癌发展中的具体机制仍不十分清楚。本研究旨在阐明UHRF1在肺腺癌中的调控作用，重点探讨其对铜死亡的影响。

方法

利用TCGA-LUAD数据集分析了UHRF1的表达及其与患者预后的关系。通过qPCR和Western blot检测了肺腺癌细胞系中UHRF1和FDX1的表达水平。采用基因集富集分析来探究与UHRF1相关的通路。通过CCK-8试验、代谢物检测及细胞凋亡分析来评估UHRF1对铜死亡的影响。从机制层面，通过染色质免疫沉淀和甲基化特异性PCR研究FDX1启动子的结合情况及甲基化状态。最后，利用异种移植小鼠模型在体内验证了UHRF1的致癌作用。

结果

临床分析显示，肺腺癌组织中UHRF1表达水平升高与较差的预后显著相关。在细胞层面，UHRF1过表达会降低FDX1的表达并抑制DLAT寡聚化。功能富集分析表明UHRF1参与代谢重编程，具体而言，其过表达会增强糖酵解同时抑制铜死亡。机制研究显示UHRF1可直接与FDX1启动子结合，导致过度甲基化进而引发转录沉默。 rescue实验表明恢复FDX1的表达可逆转UHRF1对铜死亡的抑制作用。在体内实验中，敲低UHRF1可抑制肿瘤生长并促进细胞死亡，而同时敲低FDX1则会减弱这些抗肿瘤效应。

结论

UHRF1通过DNA甲基化负向调控FDX1的表达，从而抑制铜死亡并推动肺腺癌的发展。这些发现揭示了肺腺癌背后的新表观遗传机制，并指出UHRF1/FDX1轴是潜在的治疗靶点。