综述：多柔比星耐药乳腺癌中非编码RNA介导的铁死亡重编程：机制证据、亚型易感性及转化策略

《World Journal of Surgical Oncology》：Non-coding RNA-mediated ferroptosis reprogramming in doxorubicin-resistant breast cancer: mechanistic evidence, subtype vulnerabilities, and translational strategies

　　

摘要

多柔比星耐药性是限制乳腺癌化疗效果的重要因素。其形成不仅与药物外排增强、DNA损伤修复能力提升以及逃避细胞凋亡等传统机制有关，还与肿瘤细胞对铁死亡应激的适应性逃避有关。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化积累引发的受调控的细胞死亡形式，其过程受到多种机制的协同调控，包括Xc?–GSH–GPX4轴、FSP1–CoQ10通路、NRF2介导的抗氧化反应、铁代谢的重塑以及脂质过氧化的调控。非编码RNA（ncRNAs），包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs，可通过转录后调控、竞争性内源RNA网络、表观遗传修饰以及细胞外囊泡介导的细胞间通讯，作用于这些铁死亡防御模块，从而改变乳腺癌细胞对多柔比星的敏感性。本综述系统总结了ncRNAs调控铁死亡并导致乳腺癌多柔比星耐药性的主要机制，进一步探讨了三阴性、ER阳性及HER2阳性乳腺癌在ncRNA-铁死亡调控回路上的亚型差异。此外，本文还强调了循环ncRNAs作为耐药相关生物标志物的潜在价值，以及针对ncRNA-铁死亡轴的miRNA模拟物、siRNAs、反义寡核苷酸和纳米递送系统在临床应用中的前景。总体而言，ncRNA介导的铁死亡重编程为理解并克服乳腺癌多柔比星耐药性提供了新的机制框架和潜在治疗策略；不过，其临床应用仍需解决因果关系验证、递送效率不足、脱靶效应以及免疫安全性等关键问题。

图形摘要

多柔比星耐药乳腺癌中ncRNA介导的铁死亡重编程的三层模型。非编码RNA，包括miRNAs、lncRNAs、circRNAs和外泌体中的ncRNAs，可调控与铁死亡相关的防御模块，如Xc?–GSH–GPX4轴、FSP1–CoQ10通路、NRF2介导的抗氧化反应、铁代谢以及脂质过氧化。通过使用miRNA模拟物、siRNAs、ASOs、多柔比星和铁死亡诱导剂，并结合脂质纳米颗粒、工程化外泌体以及刺激响应型纳米载体等递送平台，有望促进铁死亡发生，逆转化疗耐药性，提高乳腺癌细胞对多柔比星的敏感性。

多柔比星耐药性是限制乳腺癌化疗效果的重要因素。其形成不仅与药物外排增强、DNA损伤修复能力提升以及逃避细胞凋亡等传统机制有关，还与肿瘤细胞对铁死亡应激的适应性逃避有关。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化积累引发的受调控的细胞死亡形式，其过程受到多种机制的协同调控，包括Xc?–GSH–GPX4轴、FSP1–CoQ10通路、NRF2介导的抗氧化反应、铁代谢的重塑以及脂质过氧化的调控。非编码RNA（ncRNAs），包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs，可通过转录后调控、竞争性内源RNA网络、表观遗传修饰以及细胞外囊泡介导的细胞间通讯，作用于这些铁死亡防御模块，从而改变乳腺癌细胞对多柔比星的敏感性。本综述系统总结了ncRNAs调控铁死亡并导致乳腺癌多柔比星耐药性的主要机制，进一步探讨了三阴性、ER阳性及HER2阳性乳腺癌在ncRNA-铁死亡调控回路上的亚型差异。此外，本文还强调了循环ncRNAs作为耐药相关生物标志物的潜在价值，以及针对ncRNA-铁死亡轴的miRNA模拟物、siRNAs、反义寡核苷酸和纳米递送系统在临床应用中的前景。总体而言，ncRNA介导的铁死亡重编程为理解并克服乳腺癌多柔比星耐药性提供了新的机制框架和潜在治疗策略；不过，其临床应用仍需解决因果关系验证、递送效率不足、脱靶效应以及免疫安全性等关键问题。

图形摘要

多柔比星耐药乳腺癌中ncRNA介导的铁死亡重编程的三层模型。非编码RNA，包括miRNAs、lncRNAs、circRNAs和外泌体中的ncRNAs，可调控与铁死亡相关的防御模块，如Xc?–GSH–GPX4轴、FSP1–CoQ10通路、NRF2介导的抗氧化反应、铁代谢以及脂质过氧化。通过使用miRNA模拟物、siRNAs、ASOs、多柔比星和铁死亡诱导剂，并结合脂质纳米颗粒、工程化外泌体以及刺激响应型纳米载体等递送平台，有望促进铁死亡发生，逆转化疗耐药性，提高乳腺癌细胞对多柔比星的敏感性。