宫颈癌与重度抑郁症共有分子标记的筛选以及CRAT/CLIC4调控宫颈癌细胞上皮间质转化的机制

《BMC Cancer》：Screening of shared molecular markers between cervical cancer and major depressive disorder and the mechanism of CRAT/CLIC4 regulating EMT in cervical cancer cells

　　

摘要

背景

宫颈癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一。肿瘤复发、远处转移以及化疗耐药性严重影响了患者的长期临床生存率和治疗效果。临床研究显示，宫颈癌患者中抑郁症状及重度抑郁症的发病率较高，这表明宫颈癌进展与抑郁状态之间可能存在双向的恶性生物相互作用。然而，宫颈癌与抑郁症所共有的分子特征尚未被完全阐明，因此亟需找到可靠的分子标志物，以辅助宫颈癌的诊断和预后评估。

方法

从基因表达组数据库（GEO）中获取了两个数据集——用于重度抑郁症的GSE98793数据集和用于宫颈癌的GSE63514数据集，旨在识别共同存在的差异表达基因。利用Metascape对这些重叠的差异表达基因进行聚类分析，通过维恩图分析找出这些共同基因与细胞外囊泡相关基因之间的重叠部分。研究还采用了六种机器学习算法来筛选核心共病基因，并构建诊断模型。此外，通过功能富集分析、药物敏感性测试以及生存分析，进一步评估这些基因的功能、治疗潜力以及预后价值。体外实验则用于验证这些核心基因对宫颈癌恶性表型及上皮-间质转化过程的影响。宫颈癌的转录组数据和临床数据来自TCGA数据库。研究还运用R语言包进行了校正后的皮尔逊相关性分析以及PROGENy通路活性分析，以探讨CRAT和CLIC4基因在通路调控中的关联关系。

结果

在宫颈癌患者和女性重度抑郁症患者的转录组数据中，共识别出85个共同的差异表达基因。基因聚类分析表明，这些基因主要与免疫稳态调节、细胞周期进展、PD-1/PD-L1免疫检查点信号传导以及多巴胺能突触传递等生物过程相关。机器学习技术筛选出了四个候选的核心基因：EZR、MAOA、CLIC4和CRAT。这个由四个基因组成的特征组合在区分宫颈癌方面具有较高的准确性，而在诊断重度抑郁症样本时则表现出中等水平的效果。生物信息学分析推测，这些基因参与了肿瘤代谢重编程调控、细胞周期控制、上皮-间质转化的激活以及抗肿瘤免疫反应。Cobimetinib被认为是一种可能针对CLIC4、EZR和MAOA的小分子药物。生存分析结果显示，CRAT可能作为一种良好的预后标志物，而CLIC4表达水平升高则与不良临床结局相关。由这四个核心基因计算得出的风险评分可作为宫颈癌的独立预后指标。体外细胞实验也部分证实，CRAT基因敲低会促进宫颈癌细胞的恶性转化和上皮-间质转化，而CLIC4基因干扰则能抑制细胞的增殖、迁移以及上皮-间质转化进程。多通路关联网络分析显示，CRAT与JAK-STAT信号通路之间存在正相关关系。线性相关性分析进一步证实，CRAT的表达水平与JAK1和STAT3的浓度呈显著正相关。与此同时，CLIC4与TGF-β信号通路也存在正相关关系，单基因相关性分析则明确显示出CLIC4与其下游分子TGFBR1和SMAD2之间存在明显的线性正相关关系。

结论

本研究探讨了宫颈癌与重度抑郁症之间的共有分子特征。由EZR、MAOA、CLIC4和CRAT这四个基因构成的模型，为宫颈癌的鉴别诊断以及独立预后评估提供了新的可能性。体外实验表明，CRAT表达水平升高与更长的生存期相关，而CLIC4表达水平升高则与较差的预后相关。这两个基因通过不同的途径影响宫颈癌的恶性表型及上皮-间质转化过程。这项研究为这两种疾病之间的分子交互作用提供了初步证据，也为寻找宫颈癌的预后生物标志物和治疗靶点奠定了理论基础。