镁–钙离子口腔含漱液治疗原发性灼口综合征的疗效：一项随机、双盲、安慰剂对照试验

《BMC Oral Health》：Efficacy of magnesium–calcium ionic oral rinse for primary burning mouth syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

　　

摘要

引言
原发性灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）是一种慢性特发性口面痛性疾病，其特征为在无临床可见黏膜病损的情况下持续存在口内灼烧感。其病理生理机制被认为具有多因素性，其中特别是神经病理性机制（neuropathic mechanisms）居于核心地位。当前治疗受限于全身性不良反应。调控口腔黏膜离子微环境已被提出作为一种潜在的局部治疗策略。本研究旨在评估镁-钙口腔含漱液（试验含漱液）在原发性BMS患者中的疗效与安全性。

材料与方法
在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，116例原发性灼口综合征（BMS）成年患者按1:1比例分配，接受镁-钙口腔含漱液或安慰剂治疗8周。受试者每次含漱10 mL，持续60 s，每日3次。
主要结局为采用数字评定量表（Numeric Rating Scale，NRS）评估的灼痛强度变化。次要结局包括应答率（NRS降低≥2分）、口腔健康影响量表-14（Oral Health Impact Profile-14，OHIP-14）、口干量表（Xerostomia Inventory）、患者总体变化印象（Patient Global Impression of Change，PGIC）以及安全性评估。

结果
在第8周时，活性治疗组与安慰剂组相比，疼痛下降幅度显著更大（均值差，?1.7；95%置信区间（confidence interval，CI），?2.5至?0.9；P<0.001）。应答率分别为62%与32%（P=0.001）。OHIP-14及口干评分亦观察到显著改善。不良事件程度轻微，且两组相当。

结论
镁-钙口腔含漱液可显著减轻原发性灼口综合征患者的灼痛，并改善口腔健康相关生活质量，且具有良好的安全性特征。这些发现支持矿物离子局部治疗（mineral-ionic topical therapy）在该病中的潜在作用。

试验注册
ClinicalTrials.gov：NCT07564843，注册于2026年4月27日。为回顾性注册。

本文发表于《BMC Oral Health》，围绕原发性灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）的局部治疗展开。原发性BMS是一种慢性口内疼痛性疾病，主要表现为持续性灼烧感或感觉异常，病程通常超过3个月，但临床检查又缺乏可见口腔黏膜病损及明确的局部或全身病因。该病多见于围绝经期及绝经后女性，常累及舌前2/3、口唇和硬腭，并伴随口干、味觉异常、感觉异常等症状。由于症状迁延、反复且难治，患者的口腔健康相关生活质量（oral health-related quality of life，OHRQoL）、睡眠、情绪状态与社会功能均会明显受损。

目前，原发性BMS虽曾被视为特发性疾病，但越来越多证据支持其具有神经病理性疼痛（neuropathic pain）属性。文中指出，既往组织病理和免疫组化研究提示，患者可能存在上皮内神经纤维密度下降、轴突变性、瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）及P2X₃等伤害感受相关受体表达升高、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）上调，以及小纤维三叉神经病变相关改变。定量感觉测试和功能影像学研究又提示中枢疼痛调控异常与外周敏化并存。正因如此，BMS治疗始终存在困难。临床可用方案包括局部氯硝西泮、系统性抗抑郁药、加巴喷丁类、α-硫辛酸、辣椒素含漱以及光生物调节、认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）等，但疗效异质性较大，持续性有限，且系统治疗常伴镇静、眩晕、胃肠道不适等不良反应。基于这一背景，研究人员尝试寻找一种安全、局部起效、无明显全身暴露的治疗方式。

该研究的理论基础在于调节口腔黏膜离子微环境。镁离子（Mg²⁺）被认为是N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA receptor）的生理性电压依赖性拮抗因子，可限制钙离子内流并减轻中枢敏化；钙离子（Ca²⁺）则与上皮屏障完整性、细胞黏附、膜稳定性及细胞内信号转导密切相关。因此，由氯化镁和氯化钙构成的矿物离子含漱液，可能通过改变口腔黏膜表面的离子环境，影响外周伤害感受器兴奋性、上皮稳态以及主观口腔舒适度，从而实现局部镇痛。研究人员据此设计并实施了一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组临床试验，以系统评价镁–钙离子口腔含漱液在原发性BMS中的有效性与安全性。

方法概括：本研究于某大学口腔医学单位开展，时间为2024年1月至2025年6月，共筛查164例慢性口腔灼痛患者，最终纳入116例符合国际口面痛分类（ICOP）及《国际头痛疾病分类》第3版（ICHD-3）原发性BMS诊断标准的成年患者。研究采用计算机随机分配、双盲与安慰剂对照设计，干预持续8周，另设第12周探索性随访。主要采用数字评定量表（NRS）评价疼痛强度变化，并以混合效应重复测量模型（MMRM）、协方差分析（ANCOVA）、卡方检验和logistic回归进行统计分析；同时评估OHIP-14、口干量表、PGIC及安全性。研究样本来源于连续就诊转诊患者队列。

以下为论文结果部分的分项解读。

Participant flow and study population
研究期间共筛查164名受试者，其中48名因存在继发性口腔灼痛病因、口腔念珠菌病、未控制的系统性疾病或不符合入选标准而被排除。最终116例患者按1:1分配至试验含漱液组与安慰剂组，各58例。8周干预期内，共8例中途退出，其中活性组3例、安慰剂组5例，原因主要为个人因素或轻度不耐受。最终108例完成第8周评估，但全部随机化受试者均纳入意向性治疗（intention-to-treat，ITT）分析。两组依从性均超过85%，且无显著差异，说明研究干预执行情况较好。

Baseline characteristics
基线资料显示两组在人口学和临床特征方面具有良好可比性。活性组平均年龄为56.8±9.4岁，安慰剂组为57.2±8.9岁；女性比例分别为79.3%和77.6%，符合原发性BMS以中老年女性为主的流行病学特征。症状持续时间中位数分别为14个月与15个月，基线NRS疼痛评分分别为7.1±1.3和7.0±1.2。OHIP-14与口干量表基线评分无组间显著差异，提示研究起点的疾病负担大体一致。研究还记录了医院焦虑抑郁量表焦虑分量表（HADS-A）情况，但其未被设定为疗效终点，也未纳入主要疗效协变量。

Primary outcome
主要终点为第8周时灼痛强度相较基线的变化。采用MMRM进行纵向分析后，研究发现治疗组别与时间存在显著交互作用（P<0.001），说明两组疼痛缓解轨迹不同，且活性治疗组改善更明显。具体而言，第2周时组间调整后均值差为?0.7（95% CI：?1.2至?0.2；P=0.005），第4周扩大为?1.2（95% CI：?1.8至?0.6；P<0.001），到第8周达到?1.7（95% CI：?2.5至?0.9；P<0.001）。从绝对变化看，活性组8周内NRS平均下降3.1±2.1分，而安慰剂组下降1.4±1.9分。第12周探索性随访提示治疗停止后效应仍有一定持续性，组间差异仍具统计学意义。该部分结果表明，镁–钙离子口腔含漱液对原发性BMS的疼痛缓解具有较明确的时间累积效应与临床获益。

Secondary outcomes
次要结局同样支持干预有效。应答者分析显示，第8周时活性组有62%的患者实现NRS至少下降2分，而安慰剂组为32%，相对风险（relative risk，RR）为1.94（95% CI：1.30–2.88；P=0.001），表明接受活性含漱液的患者更可能获得临床意义明确的疼痛改善。
在生活质量方面，活性组OHIP-14评分平均下降?8.9±6.3，而安慰剂组仅下降?3.7±5.9（P<0.001），提示不仅疼痛减轻，疾病对功能和心理社会层面的影响也明显缓解。
在口干主观感受方面，活性组口干量表变化为?6.1±4.8，安慰剂组为?2.2±4.6（P<0.001），说明患者对口腔干燥不适的主观体验得到较大改善。
PGIC评估显示，第8周时活性组中52%的患者认为自身“明显改善”或“非常明显改善”，安慰剂组则为24%（P=0.002）。这说明量表上的疼痛下降与患者总体自我感知改善之间具有一致性，增强了结果的临床解释力。

Favorable safety profile
安全性方面，两组不良事件均以轻度、短暂为主。活性组最常见的不良事件是轻度味觉异常（10.3%）和短暂口腔刺痛感（8.6%），均无需干预即可自行缓解。轻度恶心发生率较低，且两组相同，均为3.4%。因不耐受而停药者，活性组3例（5.2%），安慰剂组5例（8.6%），差异无统计学意义。活性组停药原因包括持续轻度味觉异常2例、口腔刺痛不适1例；安慰剂组则包括不愉快口味3例、短暂恶心1例、主观可接受性差1例。所有事件均为轻度，未报告严重不良事件，随访检查中也未发现具有临床意义的黏膜改变。总体而言，该含漱液具有与安慰剂相当的良好安全性和耐受性。

讨论部分总结
讨论部分首先强调，本研究证实矿物离子镁/钙口腔含漱液能够在原发性BMS患者中带来统计学显著且具有临床意义的疼痛减轻，并同时改善口干主观感受与口腔健康相关生活质量。研究人员认为，这一结果与当前对BMS神经病理性本质的认识是相一致的。既往研究提示外周小纤维神经病变、TRPV1及其他伤害感受标志物上调、感觉阈值异常与中枢疼痛调控异常共同参与症状发生，因此，能够减少外周伤害性输入的局部治疗有望间接削弱中枢敏化。
研究进一步将本研究结果与局部氯硝西泮、系统性神经调节药物及α-硫辛酸等既往治疗进行比较。文中指出，虽然氯硝西泮等治疗已有一定证据支持，但长期应用存在系统吸收和镇静等顾虑；系统性药物疗效不稳定且不良反应限制依从性。相比之下，本研究中的镁–钙离子含漱液呈现出可比的疼痛缓解幅度，同时避免了明显的全身药理暴露。
机制解释方面，作者认为Mg²⁺对NMDA受体和Ca²⁺内流的调节作用，以及Ca²⁺对上皮屏障稳定与信号转导的影响，为观察到的疗效提供了生物学合理性。口干症状改善也被认为值得关注，因为BMS患者虽常诉口干，但不一定存在真正唾液腺功能低下，因此其改善更可能反映口腔舒适感增强和感觉反馈改变。
同时，讨论部分也客观指出研究局限：单中心研究限制了外推性；随访时间较短，不足以充分反映慢性波动性疾病的长期疗效；未纳入定量感觉测试、唾液生物标志物、上皮神经纤维密度等机制终点；未与局部氯硝西泮等活性治疗直接比较；未进行药物经济学分析。此外，ClinicalTrials.gov登记为回顾性注册，这会在一定程度上影响方法学稳健性的外部感知。关于口干改善，研究因未测定刺激性或非刺激性唾液流率，故无法判定其是否反映真实分泌增加。研究对象在随机化时未接受BMS定向药物治疗，这有助于减少混杂，但也可能限制结果在持续用药患者中的适用性。

研究结论翻译
在这项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，镁–钙离子口腔含漱液（一种含氯化镁和氯化钙的矿物离子含漱液）与安慰剂相比，可使原发性灼口综合征患者的灼痛强度获得统计学显著且具有临床意义的下降。疼痛降低幅度超过既定的最小临床重要差异阈值，且活性治疗组达到应答标准的受试者比例显著更高。
除镇痛效应外，镁–钙离子口腔含漱液还与口腔健康相关生活质量和主观口干感的显著改善相关，提示其具有与BMS复杂症状谱相一致的多维治疗获益。该干预显示出良好的安全性与耐受性，不良事件仅为轻度且短暂，且与安慰剂相当。
鉴于原发性BMS具有神经病理性特征，而有效且耐受良好的局部治疗选择有限，通过镁/钙配方调节口腔黏膜离子微环境具有潜在临床价值。这些发现支持将镁–钙离子口腔含漱液作为原发性灼口综合征的一种治疗选择，但仍需更大样本、多中心、延长随访并纳入机制终点的研究进一步验证疗效持续性并阐明其生物学机制。总体而言，该含漱液可显著改善原发性BMS患者的疼痛强度、口腔健康相关生活质量及口干症状，支持这一治疗策略的进一步研究与应用。