血清钠与log(D-二聚体)比值对不同射血分数慢性心力衰竭患者全因死亡风险的预测价值

《BMC Cardiovascular Disorders》：Predictive value of the serum sodium to log(D-dimer) ratio for the risk of all-cause death in patients with chronic heart failure with different ejection fractions

　　

背景：慢性心力衰竭（CHF）不同类型中血清钠与log(D-二聚体)比值（log-SDR）的作用尚未明确。方法：研究人员回顾性分析了2017年1月至2021年10月期间昆明医科大学第一附属医院收治的1,221例住院CHF患者。患者被分为log-SDR低值组（log-SDR < 47.90）和log-SDR高值组（log-SDR ≥ 47.90）。预后评估包括Kaplan-Meier生存分析、Cox生存分析以及时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线分析以评估预测性能。结果：研究人员收集了1,008例CHF患者的数据。Kaplan-Meier生存分析显示，log-SDR水平高的患者总生存期（OS）更优。经多变量调整后的Cox比例风险分析表明，无论CHF亚型如何，log-SDR水平仍与死亡率独立相关。结论：log-SDR是心力衰竭（HF）患者全因死亡率的重要预测因子，尤其是女性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）合并射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）患者（HR:0.927, 95%CI:0.898–0.958, p < 0.001）。较低的log-SDR水平与全因死亡风险增加相关，且与HF亚型无关。

**论文解读：血清钠与log(D-二聚体)比值对不同射血分数慢性心力衰竭患者全因死亡风险的预测价值**

**研究背景与问题**

慢性心力衰竭（CHF）是多种心血管疾病的终末阶段，具有高再住院率和死亡率的特点，已成为全球重大公共卫生挑战。全球疾病负担（GBD）研究数据显示，1990年至2021年间，所有社会人口指数水平地区的心力衰竭（HF）患病率持续上升，凸显其巨大的社会影响。尽管高收入国家HF发病率在过去十年趋于平稳或下降，但患病率因人口老龄化、危险因素负担增加以及治疗进步带来的生存改善而持续攀升。因此，识别可临床应用的生物标志物用于辅助急性加重期慢性心力衰竭（AECHF）患者的风险分层和管理至关重要。

现有研究已证实低钠血症（hyponatremia）与HF预后相关，其机制可能继发于心脏功能障碍导致的水钠潴留，而大剂量利尿剂治疗可导致钠过度丢失，两者共同促使血清钠降低。低钠血症的纠正与HF患者预后改善相关，而持续或严重的低钠血症则与死亡率增加和不良预后相关。D-二聚体（D-dimer）作为交联纤维蛋白的特异性降解产物，反映血栓形成与纤溶之间的平衡，广泛用于评估凝血系统激活。在心血管疾病中D-二聚体水平常升高，并与CHF的不良长期预后显著相关。在急性左心室衰竭患者中，D-二聚体升高还与住院期间短期不良事件密切相关。

钠与D-二聚体比值（SDR）近期作为新型复合预后标志物出现，初步显示在晚期胃癌一线化疗中预测治疗反应和预后的价值。与恶性肿瘤类似，CHF以系统性炎症、电解质紊乱和高凝状态为特征。鉴于血清钠和D-二聚体在HF中均已确立的预后相关性，将两者结合为SDR具有病理生理学基础。低钠血症反映神经激素激活和容量调节异常——HF进展的核心机制，而D-二聚体升高则提示血栓形成-炎症轴激活，这是不良结局的关键驱动因素。更重要的是，这些通路并非孤立存在，而是协同作用。作为比值，SDR定量捕获了这两个相互关联过程之间的失衡。然而，由于血清钠分布相对集中而D-二聚体分布明显偏斜，研究人员对D-二聚体进行对数转换以减少极端值可能造成的扭曲，所得比值定义为log-SDR，即血清钠除以log转化的D-二聚体。据研究人员所知，此前尚无研究评估log-SDR与HF临床结局之间的关联，其在不同表型亚组中的预后作用也尚未探索。

左心室射血分数（LVEF）仍是评估HF收缩功能最常用的参数。根据LVEF，HF分为三种亚型：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF，LVEF 41%–49%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）。此分类具有临床相关性，因为这些亚型在病因、患者人口学特征、合并症谱和治疗反应上存在差异。因此，本研究旨在评估log-SDR对不同射血分数HF患者临床结局的影响。

**研究内容与结论**

研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2017年1月至2021年10月期间昆明医科大学第一附属医院收治的1,221例诊断为AECHF的患者，最终1,008例患者纳入分析。研究终点为全因死亡率。通过Kaplan-Meier生存分析、Cox比例风险模型和时间依赖性ROC曲线评估log-SDR的预测价值。结论表明，log-SDR是HF患者全因死亡率的重要独立预测因子，尤其对女性HFrEF合并HFmrEF患者（HR:0.927, 95%CI:0.898–0.958, p<0.001），且此关联不受HF亚型影响。该论文发表在《BMC Cardiovascular Disorders》。

**关键技术与方法**

本研究采用回顾性队列设计，样本来源为昆明医科大学第一附属医院2017年1月至2021年10月期间住院的CHF患者。主要关键技术方法包括：1) 基于电子病历系统收集人口学信息、病史、临床数据和实验室参数；2) 计算log-SDR（血清钠（mmol/L）除以log(D-二聚体)（ng/mL）），并根据最优截断值（47.90）将患者分为低log-SDR组（log-SDR-L，<47.90）和高log-SDR组（log-SDR-H，≥47.90）；3) 采用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验进行生存分析；4) 使用单变量和多变量Cox比例风险模型评估log-SDR对全因死亡的独立预测作用，并报告风险比（HR）及95%置信区间（CI）；5) 构建时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线并计算曲线下面积（AUC）以评估预测性能；6) 构建三个逐步调整的基线模型（Model 1: 年龄、性别、BMI、DBP、NYHA分级；Model 2: 加上log-BNP、WBC、AST、GLB、Cr、BUN、钾、Fib、LDL-C；Model 3: 在Model 2基础上加入log-SDR）比较AUC改善。

**研究结果**

**基线患者特征**
经排除标准筛选后，最终纳入1,008例CHF患者，平均年龄66.9岁，男性占61.3%，包括588例HFrEF或HFmrEF患者和420例HFpEF患者。与log-SDR-H组相比，log-SDR-L组中纽约心脏协会（NYHA）心功能IV级比例更高，利尿剂治疗率更高。此外，log-SDR-L组表现出更高的log转化B型利钠肽（log-BNP）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血尿素氮（BUN）和白细胞计数（WBC）水平。两组白蛋白（ALB）和纤维蛋白原（Fib）水平无显著差异。

**基于log-SDR的生存分析**
Kaplan-Meier生存分析显示，log-SDR-H组在所有患者（log-rank检验，χ²=110.963，p<0.001）、HFrEF合并HFmrEF患者（χ²=94.941，p<0.001）以及HFpEF患者（χ²=21.752，p<0.001）中均与更好的总生存期（OS）显著相关。

**log-SDR作为独立预测因子**
单变量Cox回归分析中，log-SDR与所有CHF患者的全因死亡率显著相关。经年龄、性别、收缩压（SBP）、NYHA心功能分级、log-BNP、WBC、血红蛋白（HGB）、球蛋白（GLB）、非结合胆红素（UCB）、心肌肌钙蛋白（CTn）、总胆固醇（TC）、估算肾小球滤过率（eGFR）等多变量调整后，多变量Cox比例风险分析证实log-SDR仍是全因死亡率的独立预测因子（HR 0.965, 95% CI 0.953–0.977, p<0.001）。该关联在HFrEF合并HFmrEF亚组（HR 0.949, 95% CI 0.932–0.967, p<0.001）和HFpEF亚组（HR 0.980, 95% CI 0.964–0.997, p=0.021）中均持续存在。

按性别和HF亚型分层后，log-SDR与全因死亡率的显著关联得以观察。经多变量调整后，作为连续变量的log-SDR每增加一个单位，女性患者总体死亡率风险降低幅度大于男性患者。此外，无论性别，log-SDR在HFrEF合并HFmrEF患者中的保护作用均强于HFpEF患者。具体而言，在女性HFrEF合并HFmrEF患者中，log-SDR每增加一个单位与全因死亡风险降低约7.3%相关（HR: 0.927, 95% CI: 0.898–0.958）；而在女性HFpEF患者中相应风险降低为2.5%（HR: 0.975, 95% CI: 0.947–0.991）。男性患者中风险降低幅度相对较小：男性HFrEF合并HFmrEF患者降低3.8%（HR: 0.962, 95% CI: 0.941–0.984），男性HFpEF患者降低1.7%（HR: 0.983, 95% CI: 0.963–0.998）。

**log-SDR的预测能力**
ROC曲线评估log-SDR的预后价值，HFrEF合并HFmrEF患者的AUC为0.724，HFpEF患者的AUC为0.624。进一步构建三个基线模型：Model 1（调整年龄、性别、BMI、舒张压（DBP）、NYHA分级）的AUC为0.712；Model 2（在Model 1基础上增加log-BNP、WBC、AST、GLB、Cr、BUN、钾、Fib、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C））的AUC为0.752；Model 3（在Model 2基础上增加log-SDR）的AUC为0.781，为最高值，表明log-SDR对CHF预后具有良好的预测价值。

**讨论与结论总结**

讨论部分指出，本研究首次系统探讨了log-SDR与不同射血分数HF患者全因死亡率之间的关联。结果显示，log-SDR低值患者全因死亡风险显著高于高值患者。log-SDR可作为所有CHF患者及HFpEF、HFrEF合并HFmrEF亚组的独立预测因子，且此关联经多变量调整后仍显著。log-SDR在女性HFrEF合并HFmrEF患者中预后价值尤为突出，可能源于雌激素对交感神经活性和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的抑制作用，以及雌激素对内皮功能、炎症反应和血小板聚集的保护效应。低钠血症在HF患者中发生率11%–27%，其发病机制包括心输出量减少导致肾功能受损、水钠潴留，以及神经内分泌过度激活（RAAS、精氨酸加压素（AVP））进一步加重容量负荷。D-二聚体升高反映凝血和纤溶系统激活，与HF不良预后相关，其机制涉及血液淤滞、内皮损伤和高凝状态等Virchow三联征。HFrEF和HFpEF在病理生理机制上存在差异，但log-SDR在两种亚型中均显示预后价值。log-SDR低于47.90可作为识别高危患者的初步阈值，此类患者通常表现为容量超负荷、炎症活性升高和促血栓状态。对于log-SDR高值患者，其预后通常较好。

**结论翻译**：总之，研究人员的研究结果表明，log-SDR作为CHF患者长期死亡风险分层的生物标志物具有潜力，且与射血分数无关。较低的log-SDR水平与全因死亡风险增加相关。动态监测log-SDR可能有助于完善风险评估方法；然而，在考虑临床实施之前，有必要在外部队列中进行进一步验证。经此验证，log-SDR可能有助于临床医生优化个体化治疗策略。