卡博替尼相关的气胸在应答性肾细胞癌患者中：一例病例报告

《Journal of Medical Case Reports》：Cabozantinib-related pneumothorax in responsive patients with renal cell carcinoma: a case report

　　

背景 卡博替尼（Cabozantinib）是一种多激酶抑制剂，已被证明在治疗不可切除或转移性肾细胞癌以及抗癌药物治疗后恶化的不可切除肝细胞癌中有效。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已知通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来抑制肿瘤血管生成。此外，卡博替尼还具有其他TKIs未见的对AXL和间充质-上皮转化（MET）的抑制效应。因此，卡博替尼可能表现出比其他血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂更强的抗血管生成活性。研究人员报告了在表现为肺转移的肾细胞癌患者中，两例被认为与卡博替尼相关的自发性气胸的经验。病例展示 一位59岁亚洲女性肾细胞癌患者，在开始使用卡博替尼4个月后出现气胸。在引流和随后的支气管栓塞后，卡博替尼被重新使用，但患者出现了对侧气胸。尽管进行了多次粘连疗法，但改善不足；因此，进行了重复支气管栓塞。一位42岁亚洲男性肾细胞癌患者，在开始使用卡博替尼10个月后出现难治性气胸，需要引流3周。结论 尽管近年来使用卡博替尼药物治疗肾癌取得了巨大进展，但需要更仔细地监测与该药物相关的不良事件。研究人员的发现表明，需要注意气胸的发生，尽管罕见。

**论文解读文章**

**研究背景**
肾细胞癌是一种高度血管化的肿瘤，其生长依赖于血管内皮生长因子（VEGF）驱动的血管生成。VEGFR抑制剂（VEGFR inhibitors）通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用，但可能影响正常组织修复，导致胃肠道穿孔等不良事件。帕唑帕尼（pazopanib）等多靶点激酶抑制剂已被报道在恶性软组织肿瘤患者中因对肺转移瘤的抗肿瘤效应而引发气胸。卡博替尼（cabozantinib）是一种多激酶抑制剂，同时抑制VEGFR、MET和AXL受体，具有比传统VEGFR抑制剂更强的抗血管生成活性。然而，其强效抗肿瘤作用可能导致肺转移瘤坏死和空洞形成，进而诱发气胸。目前，卡博替尼相关气胸的病例报道较少，其发生机制及临床管理仍需进一步探讨。本研究旨在报告两例肾细胞癌伴肺转移患者在使用卡博替尼后出现气胸的病例，以提醒临床医生关注这一罕见但严重的不良事件。论文发表在《Journal of Medical Case Reports》。

**关键技术方法**
本研究为病例报告，基于两名来自临床实践的肾细胞癌患者（病例1：59岁亚洲女性，乳头状肾细胞癌2型；病例2：42岁亚洲男性，透明细胞癌）。主要技术方法包括：①影像学监测：使用胸部计算机断层扫描（CT）动态观察肺部空洞形成及气胸出现；②胸腔引流：对气胸患者行胸腔闭式引流；③支气管栓塞：病例1中采用内镜下支气管Watanabe栓（EWS）进行栓塞治疗；④实验室指标：检测中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）以评估炎症状态。样本来源为单个医疗中心的两例患者，无大规模队列。

**研究结果**
**病例1**
一位59岁亚洲女性，左肾细胞癌（乳头状2型），伴下腔静脉栓塞、双侧肺转移及肺动脉栓塞。初始NLR为7.64。免疫组化风险分型为IMDC中等风险。行肾切除术及下腔静脉取栓术后，因骨和肝转移启用帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合阿西替尼（axitinib），但肺转移恶化。换用卡博替尼60mg/天作为二线治疗。3个月后CT显示左肺胸膜下转移灶出现空洞（Fig. 1B），4个月后因发热停药，随即发生左侧气胸，合并脓胸和瘘管，经引流和支气管栓塞（EWS）后好转。2个月后重新使用卡博替尼20mg/天，但3个月后出现右侧气胸（Fig. 1D, E），再次行支气管栓塞。患者要求停用卡博替尼，换用阿西替尼，但骨转移恶化，最终停止抗癌治疗，诊断后约1年7个月死亡。
**病例2**
一位42岁亚洲男性，右肾细胞癌（透明细胞癌），伴多发性肺转移和左髂骨转移，初始NLR为26.0。IMDC风险分类为差风险。因肾衰竭和分裂症并发症，先接受索拉非尼（sorafenib）作为一线治疗，控制约2.5年后进展，换用纳武利尤单抗（nivolumab）作为二线治疗，肺转移恶化后启用卡博替尼40mg/天作为三线治疗。2个月后出现骨髓抑制，调整剂量为20-40mg/天。10个月后CT显示右肺胸膜下空洞形成（Fig. 2B），1周后出现右侧气胸（Fig. 2C），需胸腔引流3周。后换用阿西替尼约7个月，但疾病进展，终止治疗，诊断后约4年11个月死亡。

**讨论总结**
讨论部分指出，卡博替尼通过同时抑制VEGF、c-MET和AXL信号通路，阻断肿瘤血管生成、细胞增殖和耐药性，其抗血管生成活性强于其他VEGFR-TKIs。在III期METEOR研究中，3/4级不良事件包括高血压（15%）、腹泻（11%）和疲劳（9%），而气胸极为罕见（330例中仅3例）。本研究中，两例患者在使用卡博替尼后出现胸膜下空洞并继发气胸，提示其机制可能与帕唑帕尼类似，即肿瘤坏死导致支气管胸膜瘘形成。值得注意的是，两例患者在前序VEGFR抑制剂（索拉非尼或阿西替尼）治疗中均未出现气胸，而仅在卡博替尼治疗时发生，这可能归因于卡博替尼在出现VEGFR耐药后仍能通过抑制MET和AXL维持抗血管生成效应，从而引起更显著的肿瘤空洞化。此外，初始NLR升高（病例1为7.64，病例2为26.0）与肺转移和不良预后相关，提示中性粒细胞可能促进肺转移灶形成，进而增加气胸风险。治疗方面，对于难治性气胸，使用EWS进行支气管栓塞相对安全且微创，但需注意卡博替尼半衰期较长（110小时），术前停药时机需权衡疾病控制。研究局限性包括：不能完全排除气胸与卡博替尼无关的偶然性，以及前序索拉非尼和阿西替尼可能对气胸发生有贡献。

**结论**
尽管近年来使用分子靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗肾癌取得了巨大进展，但与这些药物相关的广泛不良事件需要更仔细的症状监测。研究人员的发现表明，接受卡博替尼治疗且伴有肺转移的患者应进行频繁的CT扫描和NLR监测，尤其需警惕气胸的发生，因其有导致严重并发症的风险。