《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Awake transoral intralaryngeal botulinum toxin injection for early bilateral vocal fold immobility: a five-year experience
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目的：描述单中心成人早期发作双侧声带固定（bilateral vocal fold immobility, BVFI）患者接受清醒喉内A型肉毒杆菌毒素（botulinum toxin type A, BTXA）注射的临床经验，并报告与分期双侧注射方案相关的时间
目的：描述单中心成人早期发作双侧声带固定（bilateral vocal fold immobility, BVFI）患者接受清醒喉内A型肉毒杆菌毒素（botulinum toxin type A, BTXA）注射的临床经验，并报告与分期双侧注射方案相关的时间性临床观察结果。方法：本回顾性观察研究纳入2020年1月至2025年3月期间治疗的47例早期BVFI非气管切开成人患者。所有患者在间接喉镜可视化下接受清醒经口BTXA注射（每侧声带5 U）。双侧治疗采用间隔24小时的阶段性单侧注射进行。在注射前及随访期间评估峰值吸气流速（Peak inspiratory flow, PIF）、呼吸困难指数（Dyspnea Index, DI）、嗓音及吞咽结局。结果：随访期间观察到气道相关指标的改善。注射后中位DI降低，中位PIF在BTXA预期药理作用窗内增加，至4个月时症状部分复发。临床改善符合已知的BTXA延迟药效学特征，数日后起效，2周内达峰值效应。2例患者需临时气管切开并后续拔管。嗓音及吞咽功能大体保留。结论：在观察期内，清醒喉内BTXA注射作为选择性早期BVFI患者可逆的暂时性干预措施具备可行性。分期双侧注射策略作为一种基于经验的技术方法，可能有助于避免选择性患者行气管切开；然而，24小时注射间隔似乎并未产生明显不同的阶段性药效学效应。研究结果应解释为描述性临床观察，需前瞻性研究验证。证据等级：4。
研究背景方面，双侧声带固定（bilateral vocal fold immobility, BVFI）是一种潜在危及生命的疾病，其特征为声带运动缺失或受损，最常见源于喉返神经（recurrent laryngeal nerve, RLN）损伤或环杓关节机械性固定。声门狭窄导致气道梗阻，严重程度取决于麻痹声带位置、神经损伤程度及联带运动（synkinesis）的发展。RLN恢复期间内收肌的异常再神经支配可进一步加重气道损害。已知自发性神经再生可能在四至五个月内发生，即观察期，期间常推迟不可逆手术。气管切开虽保障气道，但带来显著躯体、外观及社会心理负担，许多患者因此限制日常活动，凸显了在恢复阶段需要微创、暂时性干预以维持气道通畅及喉功能的必要性。化学去神经化使用A型肉毒杆菌毒素（botulinum toxin type A, BTXA）通过阻断运动终板乙酰胆碱释放产生短暂麻痹，减弱过度活跃的内收肌，使无对抗的外展肌功能许可以扩大声门。既往喉内BTXA注射多经经皮途径联合肌电图（electromyography, EMG）引导甲杓（thyroarytenoid, TA）肌定位，而经口间接喉镜直视下注射可识别TA及相邻喉内肌。早期BVFI（瘫痪发作约4–5个月内）存在自发恢复可能，但最佳双侧BTXA注射时机与给药策略尚不明确。研究人员旨在描述在三级学术转诊中心五年经验中，清醒经口喉内BTXA注射作为早期BVFI观察期气道症状暂时性干预的临床过程及气道相关观察，并报告间隔24小时分期双侧注射方案的时间性临床观察。
研究人员开展了一项回顾性观察队列研究，样本队列来源于2020年1月至2025年3月在某三级学术转诊中心经喉镜检查确诊的成人BVFI患者，仅纳入在任何外科气道干预前接受BTXA注射者，排除环杓关节固定、喉恶性肿瘤或创伤、共存呼吸道疾病、影响呼吸功能的神经系统疾病及干扰症状评估的精神疾病者。关键技术方法包括：在门诊由同一医师于表面麻醉下对清醒坐位患者采用70°硬性喉镜（Hopkins?）可视化引导，使用弯曲喉插管（Karl Storz）将BTXA注射入声带振动部中三分之一（距振动部与喉前庭底交界外侧约1 mm），以扩散至TA与环杓侧肌（lateral cricoarytenoid, LCA），采用分期方案（间隔24小时单侧各5 U，总10 U）；气道评估采用肺量计测定峰值吸气流速（Peak inspiratory flow, PIF）及阿拉伯语呼吸困难指数（Dyspnea Index, DI），嗓音评估采用改良GRBAS量表及阿拉伯语嗓音障碍指数-10（Voice Handicap Index-10, VHI-10），吞咽功能采用柔性内镜吞咽评估（flexible endoscopic evaluation of swallowing, FEES）及渗透-误吸量表（Penetration-Aspiration Scale, PAS）与阿拉伯语吞咽困难障碍指数（Dysphagia Handicap Index, DHI）；术后予沙丁胺醇雾化、湿化氧疗及地塞米松，监测24小时，按计划随访至4个月；统计分析采用Wilcoxon符号秩检验及Mann–Whitney U检验等描述性分析。
研究结果部分，在患者人口统计学与治疗特征中，研究人员回顾性纳入47例成人BVFI患者，平均43.3±8.5岁，女性为主（93.6%），最常见病因为甲状腺切除术后损伤（83%），其次为桥本甲状腺炎（17%），多数为双侧声带麻痹（87.2%），少数无力（paresis, 12.8%），均非气管切开，症状发作至注射平均3.07±2.78月，临床效应平均4.94±0.70天起效，持续3.74±0.74月，平均注射3.0±0.96次。
在呼吸结局（Respiratory outcomes）中，研究人员发现DI较基线在所有随访点显著降低（p<0.05），中位DI从基线29降至2周及6周时的0，4个月部分回升至7；PIF中位值从基线0.54升至2周及6周时的1.9，4个月略降至1.3但仍高于基线；2例初始注射后呼吸窘迫行气管切开，二次注射后两周拔管；喉镜示注射后1–2周声门扩大。
在诊断与获益持续时间（Diagnosis and duration of benefit）中，研究人员比较双侧声带麻痹与无力者的BTXA效应持续时间，无统计学显著差异（p=0.138），无力组稍长（4.17±0.75月 vs 3.68±0.72月），因样本小需谨慎解释。
在BTXA注射后时间性临床结局（Temporal clinical outcomes following BTXA injection）中，研究人员观察到DI评分逐步改善，1周好转，2周更明显，6周最优，4个月回升，符合毒素暂时效应；峰值临床效应平均10.31±5.59天，临床获益持续平均4.17±0.20月，呈现早期起效、数周达峰、渐减退的可预测过程。
在嗓音与吞咽结局（Voice and swallowing outcomes）中，研究人员发现注射后1周所有参数短暂恶化，尤以声嘶等级、VHI、DHI为著（中等至大效应量），后续随访改善，声嘶等级与VHI降至基线以下；PAS评分1周暂时升高，后续无显著差异；DHI类似轨迹，4个月显著改善；总体提示短期下降后持续改善，无长期吞咽损害。
在相关性分析（Correlation analysis）中，研究人员通过Spearman分析显示患者年龄与BTXA获益持续时间呈弱负相关性但无统计学意义（r=-0.234, P=0.114）。
讨论部分总结中，研究人员指出气道损害是早期BVFI主要关切，观察期因可能自发神经恢复常推迟不可逆手术，气管切开负担重，患者常限活动，故可逆微创暂时性干预具临床意义。BTXA减弱内收肌过度活动，可能使再神经化外展纤维在无对抗下扩大吸气声门径，但证据限于小样本观察系列。本研究描述清醒经口喉内BTXA注射在Early-onset BVFI的可行性、短期气道变化及药理窗内围术期结局。队列多为伤后约三月内，RLN损伤常为神经失用而非横断，保留轴索连续，四个月内可能髓鞘再生与功能恢复，构成观察窗及使用可逆干预的依据。本系列多甲状腺切除术后，符合联带再神经化表现（吸气时矛盾内收活动）。无力组效应稍长但无统计差异。注射在内镜而非EMG引导下进行，反映资源可及性；内镜可视识别喉标志与吸气声带运动，可实用重复定位TA–LCA复合体，减少经皮EMG引导偶见声带水肿淤血；注射点基于解剖验证可使染料扩散至LCA。清醒经口注射在门诊可行，免专用设备及全麻。PIF与DI改善于注射后不久出现并持续至随访，4月部分衰减，符合BTXA药理时长；但因无对照组及早期BVFI可自发恢复，应解释为时间关联而非疗效证据。2例早期呼吸窘迫需气管切开，后改善拔管，结合早期疾病变异性描述性报告。BVFI无标准BTXA剂量，报道各异；单侧10 U TA–LCA注射曾有良效，但因双侧TA与LCA均参与吸气声门缩窄，常需双侧化学去神经化以优化气道；本研究用双侧TA-LCA方案（各5 U，总10 U）。临床响应时间与效应持续符合BTXA药效学；尽管24小时间隔，早期气道事件提示短间隔未致两声带生理效应明显分时分离，支持药理证据而非独特治疗效应，气道改善时程与同期双侧注射相似；两阶段法是基于声门重度狭窄顾虑的务实改良，注射容量（0.2 mL盐水）通常24小时内吸收。BVFI后声嘶常单调、短语句因代偿性喘鸣及振动紊乱；本研究嗓音吞咽呈可预测短暂模式：早期短暂恶化后恢复并改善；暂时性声嘶与轻度吞咽扰动一致报道且自限；随访FEES未见持续吞咽损害，患者报告结局4月改善，支持适当告知下耐受性。局限性为回顾性单中心、样本较小及异质性、无对照组不能因果推断、随访限于BTXA预期作用期而未评估长期结局，属探索性及假设生成；但代表较大单中心喉内BTXA在Early BVFI技术可行性经验，提示门诊安全可行及观察期短期气道生理变化关联，需前瞻对照研究明确作用、剂量及筛选。
结论部分翻译：在本回顾性单中心观察研究中，喉内A型肉毒杆菌毒素（BTXA）注射在早期双侧声带固定（BVFI）患者中具备可行性，并与气道相关生理及基于症状的短期变化相关。鉴于观察性设计及无对照组，这些发现不能解释为治疗有效性证据，而是早期病程及可能发生自发恢复期间的临床与生理观察。本研究强调了清醒经口注射的技术可行性，并提供了门诊管理中早期BVFI的真实世界临床经验。需要进一步的前瞻性对照研究来明确优化剂量策略、患者筛选标准以及肉毒杆菌毒素在双侧声带固定整体管理路径中的作用。证据等级：4。
