《Journal of Endocrinological Investigation》：Current clinical care for women with complete androgen insensitivity syndrome across the European reference network on rare endocrine conditions
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摘要背景
完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）是一种影响性发育的罕见疾病。由于相关文献有限，尤其是在成人期照护方面，临床管理仍然具有挑战性，且若干问题尚未得到充分解决。
方法
研究人员开展了一项国际调查，以考察欧洲罕见内分泌疾病参考网络（Endo-ERN
摘要背景
完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）是一种影响性发育的罕见疾病。由于相关文献有限，尤其是在成人期照护方面，临床管理仍然具有挑战性，且若干问题尚未得到充分解决。
方法
研究人员开展了一项国际调查，以考察欧洲罕见内分泌疾病参考网络（Endo-ERN）主题主组7（MTG7）转诊中心（RC）中CAIS管理的当前临床实践，旨在识别标准化需求及潜在照护缺口。研究共收集来自11个国家24家RC的回复，涉及256例CAIS个体。多数应答者为儿科中心（62.5%），这凸显了获取CAIS成人患者全面数据的困难。调查涵盖照护的多个方面，包括诊断、遗传学检测、性腺切除术、激素替代治疗（HRT）、骨健康、阴道发育不全的管理以及性结局。
结果
主要发现提示，各中心在HRT方案方面存在显著变异，尤其是在成人期；同时，对骨健康和性健康等潜在长期结局的评估缺乏标准化。
结论
鉴于CAIS的复杂性和罕见性，采用集中化照护模式，将患者转诊至具备该疾病管理专长的中心，并制定针对超越儿科年龄阶段CAIS管理的临床实践专家意见文件，可能有助于弥补当前缺口，尤其是在从儿科照护向成人照护过渡过程中。所有参与的专家均强调，有必要制定此类文件以优化CAIS照护。
该文发表于《Journal of Endocrinological Investigation》，聚焦欧洲罕见内分泌疾病参考网络（Endo-ERN）内完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）的现实临床管理现状。CAIS是一种X连锁隐性遗传性性发育差异（DSD）疾病，患者核型为46,XY，但由于雄激素受体（AR）基因失功能变异，机体对雄激素作用缺乏反应，因而表现为女性外生殖器表型。虽然该病是46,XY DSD中最常见的类型之一，但总体仍属罕见病。正因病例稀少、成人期资料不足、长期随访证据有限，导致CAIS从诊断到治疗再到远期管理的多个环节仍存在争议，尤其是性腺切除时机、激素替代治疗（HRT）方案、骨健康监测及性健康评估等方面。现有指南主要集中于青春期诱导，对成人期及终身管理涉及不足，因此开展跨中心临床实践调查具有重要现实意义。研究人员正是在这一背景下，对欧洲参考中心的CAIS照护模式进行了系统调查，以识别管理共识、中心间差异及尚待标准化的关键问题，进而为改善儿童向成人过渡照护、推动集中化管理及制订专家共识提供依据。
在研究方法方面，研究人员于2024年春季在Endo-ERN的MTG7框架内发起国际问卷调查。MTG7覆盖欧洲53家与DSD及性成熟障碍相关的参考中心，本研究最终纳入11个国家24家中心的回复。调查对象为各中心登记的成人或儿科内分泌专科代表，每中心仅允许提交1份答卷。问卷共27题，采用开放式与封闭式相结合的形式，围绕多学科团队配置、诊断与遗传学检测、性腺切除策略、HRT、骨健康、阴道发育不全管理、心理性功能及指南需求等方面收集中心层面数据，不涉及患者可识别信息。统计分析以中心为单位，对分类变量采用应答中心比例表示，对百分比型数据采用均值±标准差描述。
研究结果
Patients and centres
共有24/53家参考中心参与调查，应答率为45%，覆盖11个国家。多个国家由不止1家中心参与，其中意大利9家、德国3家、荷兰2家、奥地利2家。应答中心以儿科中心为主，占62.5%；成人中心占25%；另有3家中心同时提供儿科与成人数据。总体共涉及256例CAIS个体，其中169例正在儿科系统随访，87例正在成人系统随访。各中心随访CAIS患者的中位数为5例，范围1–38例。所有参与中心均设有针对DSD的多学科诊疗平台，通常包括儿科内分泌科医师、泌尿科医师、妇科医师、遗传学专家及心理学专家。该结果说明，即便在专业参考中心内，CAIS病例量仍较小，且成人期照护代表性明显不足，这成为后续长期管理分析的重要限制因素。
Genetic testing
在遗传学检测方面，各中心对采用AR基因检测确认CAIS诊断基本形成广泛共识，92%的中心即使在临床表型、生化检查及核型已高度提示CAIS时，仍主张进行AR基因分析以最终确诊。另有1家中心报告，在AR测序正常但临床表型高度疑似时，会检测AR靶基因载脂蛋白D（APOD）。关于家系分析，58%的中心常规对女性亲属进行分离分析，其余42%的中心则仅在家庭提出需求时实施。该部分结果显示，遗传学确证在欧洲参考中心中已成为CAIS诊断的核心组成部分，但家系级遗传咨询与检测实践仍存在一定差异。
Management of gonads
性腺管理是CAIS临床实践中争议最集中的问题之一。调查显示，79%的中心当前仅在患者达到成年后实施性腺切除术。另有8.3%的中心仍因感知的肿瘤学风险而建议尽早手术，即使在儿科年龄阶段也是如此。其余中心则采取个体化策略，与青少年患者讨论性腺切除的风险与获益，基于共同决策（shared decision-making, SDM）作出选择，而这些中心指出，大多数或全部患者倾向于保留性腺。整体上，平均有28.7%±32%的患者在青春期发育完成前接受性腺切除，34.9%±38%的患者在青春期后接受该手术。调查时平均仍有34.5%±38%的患者保留原位性腺；若仅考虑随访成人患者的中心，该比例为16%。
对于保留性腺者，92%的中心建议建立监测方案，通常联合应用影像学与血清学评估。影像学主要包括腹部超声和盆腔磁共振成像（MRI）；血清标志物包括α-胎蛋白、β-人绒毛膜促性腺激素、乳酸脱氢酶、非吸烟者胎盘样碱性磷酸酶，并结合激素血液检测，如黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮和雌二醇。监测频率方面，60%的中心建议每12个月1次，24%的中心建议每6个月1次。该结果表明，尽管多数中心已接受延迟性腺切除乃至保留性腺的理念，但在随访频率与监测细节上尚未完全统一。
Hormonal therapy
在激素治疗方面，如果性腺切除发生于青春期前，多数中心会在10.5–12岁之间启动HRT，其中54%的中心选择10.5–11岁，33%的中心选择11–12岁，13%的中心在12岁后启动。青春期诱导所用药物以经皮雌二醇为主，占62.5%；其次为口服戊酸雌二醇（21%）和口服17β雌二醇（12.5%）；仅极少数中心采用炔雌醇（4%）。
在性腺切除后的维持治疗中，经皮雌激素制剂似乎是多数中心的首选，但口服雌二醇同样应用广泛。另有部分中心使用雌激素联合孕激素制剂。值得注意的是，仅3家中心在成人CAIS中处方睾酮治疗，其中2家采用经皮制剂，1家采用经皮或肌内制剂。关于HRT持续至何年龄，54.2%的中心表示通常用至自然平均绝经年龄，其余中心则在相关个体提出要求时考虑进一步延长。该部分结果提示，CAIS的HRT虽总体遵循女性性腺功能减退的治疗思路，但具体制剂、方案及疗程在欧洲各中心间仍有明显异质性，尤其睾酮作为替代方案尚未广泛进入常规实践。
Long-term outcomes
长期结局管理是本研究特别关注但证据最薄弱的领域。骨健康方面，66.6%的中心报告常规开展双能X线吸收测定法（DEXA）检查，8.3%的中心则仅对已行性腺切除者进行该项评估。然而，仅12家中心提供了骨量相关数据，其中包括6家管理成人患者的中心，因此结果解释受到明显限制。在可获得数据中，平均骨量减少发生率为26.5%±24%，骨质疏松发生率为8.2%±15%；若仅分析成人中心，骨量减少和骨质疏松比例分别上升至37.3%±29%和13%±20%。当诊断为骨量受损时，83%的中心会补充维生素D，75%的中心同时建议补充钙。平均来看，45.1%±41%的女性接受维生素D补充，27.7%±36%同时补充钙；仅3家成人中心使用双膦酸盐，另有1家采用其他抗骨吸收治疗。上述结果显示，尽管骨健康被普遍重视，但真实患病负担、系统筛查策略和治疗路径仍缺乏统一标准。
在阴道发育不全管理方面，66.6%的中心推荐非手术性阴道自体扩张作为一线治疗。各中心报告接受该操作的患者平均占26%，若仅计成人中心则为31.2%±37%。相反，仅4.2%的中心最初即建议腹腔镜阴道成形术；29%的中心则将腹腔镜手术作为对扩张依从性差、扩张效果不足或不愿启动扩张治疗者的备选方案。该结果说明，一线非手术管理虽为主流，但实施程度仍不完全一致。
在性健康评估方面，仅7家中心（29%）报告使用特定问卷对CAIS患者进行性健康调查，其中4家为成人中心，所用工具并不统一，女性性功能指数（FSFI）是应用最常见的量表，共4家中心使用。该结果反映出性功能和性心理结局虽被认识到具有重要性，但目前在临床实践中的系统评估仍明显不足。
Discussion
讨论部分指出，本研究最突出的发现之一是，即使在专门参考中心内，CAIS患者数量也相当有限，且成人期病例尤为缺乏，这直接限制了成人长期管理经验的积累。多数中心具备DSD多学科团队，说明整体照护理念较为完善；同时，AR基因检测已基本成为标准做法，促进了疾病表型的准确界定。然而，在若干关键管理环节上仍存在显著不一致。
首先，性腺切除的指征与时机仍具争议。多数中心倾向成年后再讨论手术，强调知情共同决策和患者自主权；少数中心仍支持早期切除。调查结果总体倾向支持保守或延迟策略，同时强调在保留性腺时实施规则监测的重要性。其次，HRT是另一个中心间差异突出的领域。大多数中心仍按女性性腺功能减退方案给予雌二醇，尤其偏好经皮制剂；孕激素的使用与缺乏子宫这一病理生理特点并不完全一致，提示现有实践与指南并未完全统一。睾酮替代虽已被提出为可能改善性欲的替代方案，但现实中应用范围有限。再次，远期结局，尤其骨健康和性健康，是当前证据最薄弱却临床意义重大的部分。骨密度数据不足、骨量受损比例不低、治疗策略不统一，提示这一领域亟需前瞻性研究。性功能和性满意度相关问题已有文献提示，但本调查显示，仅少数中心进行系统量化评估，反映临床实践中对此关注不足。
研究人员还强调，当前CAIS管理往往被置于“女性框架”之下，这虽与多数患者的表型和性别认同相符，但在激素替代、骨健康参考范围等问题上，未必能充分反映该疾病的特异性。此外，儿科中心占多数也提示从儿科向成人医疗过渡可能存在结构性不足，因此有必要在Endo-ERN内部推动改进过渡照护和加强集中化管理。
本研究也存在局限性。其为基于问卷的横断面调查，主要用于描绘现状并提出未来研究假设。45%的应答率可能引入应答偏倚；儿科中心占主导限制了成人期情况的代表性；中心层面的分析无法提供个体水平洞见。因此，未来仍需更大规模、覆盖更多成人患者的协作研究，以更全面刻画CAIS全生命周期的临床管理实践。
结论部分可译为：总之，这一复杂且罕见的疾病将从更加集中化的管理模式中显著获益，同时需要着力弥补从儿科照护向成人照护过渡过程中的当前缺口。激素替代治疗（HRT）的选择与管理应当个体化，在综合考虑个体偏好的同时，谨慎评估骨健康和性功能等长期结局。所有参与专家一致认同有必要制定针对CAIS个体管理的专家意见文件，这进一步凸显了在Endo-ERN网络内部开展协作工作的紧迫性，例如通过SDM登记系统，以改善照护并确保基于证据、以患者为中心的管理。
