雄激素滥用对男性睡眠呼吸暂停的影响：一项前瞻性队列研究

《Journal of Endocrinological Investigation》：Effect of androgen abuse on sleep apnea in men: a prospective cohort study

　　

目的雄激素滥用被认为可能对睡眠呼吸障碍产生不良影响，但缺乏针对雄激素滥用者的前瞻性真实世界数据。本研究旨在评估雄激素滥用对睡眠呼吸障碍的影响。方法招募计划自行启动雄激素周期的成年男性，在周期前、周期大约第8周以及周期停止后约三个月进行评估。睡眠评估采用便携式WatchPAT监测。主要结局指标为外周动脉张力衍生呼吸暂停低通气指数（pAHI）的变化。次要结局指标包括外周动脉张力衍生呼吸窘迫指数（pRDI）和氧饱和度下降指数（pODI）、睡眠结构以及通过Epworth嗜睡量表（ESS）和失眠严重程度指数（ISI）测量的主观睡眠问卷。纵向变化采用线性混合效应模型分析。结果共纳入23名参与者。中位周期持续时间为12周，中位每周剂量为678 mg。在雄激素周期期间，pAHI未显著增加，而pRDI增加（平均增加3.0次/小时）。在周期后随访中，pAHI、pRDI和pODI均较基线显著增加（平均增加分别为2.7、4.4和3.0次/小时）。睡眠结构基本保持，但研究人员观察到雄激素滥用期间深度睡眠略有减少，心率增加。各时间点的ESS或ISI总分未观察到显著变化。讨论这些发现表明，雄激素滥用可能对睡眠呼吸障碍参数产生细微影响，但不太可能转化为大多数雄激素滥用者中明显或临床上有意义的睡眠呼吸暂停。临床试验注册号注册号P2117，研究编号NL77191.028.21。

雄激素滥用（anabolic androgenic steroids, AAS）在男性中广泛存在，全球终生患病率约为1–6%。雄激素滥用已知可导致肝毒性、心血管疾病、内分泌功能障碍及精神疾病等多种不良健康结局。此外，雄激素暴露被认为可能对睡眠产生不利影响，尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA），但现有证据主要来自睾酮替代治疗（testosterone replacement therapy, TRT）的临床研究，而非真实世界雄激素滥用场景。由于滥用剂量通常为治疗剂量的5–20倍，且唯一直接评估该人群睡眠呼吸障碍的横断面研究（Venancio等，2008年）未发现显著差异，超生理剂量雄激素滥用对睡眠呼吸障碍、睡眠结构及睡眠质量的影响仍不清楚。为此，研究人员开展了这项前瞻性队列研究，旨在系统评估雄激素滥用对男性睡眠呼吸障碍的影响。

研究人员在《Journal of Endocrinological Investigation》发表了一项前瞻性队列研究，纳入23名计划自行启动雄激素周期的成年男性休闲雄激素滥用者，在周期前（T0）、周期中（约第8周，T1）及周期停止后约三个月（T2）进行睡眠评估。主要结局指标为外周动脉张力衍生呼吸暂停低通气指数（pAHI）的变化，次要结局包括外周动脉张力衍生呼吸窘迫指数（pRDI）、氧饱和度下降指数（pODI）、睡眠结构参数及主观睡眠问卷（Epworth嗜睡量表[ESS]和失眠严重程度指数[ISI]）。研究结果显示，雄激素滥用期间pAHI未显著增加，但pRDI显著增加（平均增加3.0次/小时）；周期后随访中，pAHI、pRDI和pODI均较基线显著增加（平均增加分别为2.7、4.4和3.0次/小时）。睡眠结构整体保持，但深度睡眠比例略有减少（-3%），心率增加（+4次/分钟）。ESS和ISI评分无显著变化。亚组分析显示，间歇性滥用者（n=19）在周期后pRDI显著增加，连续滥用者（n=4）在周期后pRDI也显著增加。研究表明，雄激素滥用可能对睡眠呼吸障碍参数产生细微但统计学显著的影响，但绝对变化幅度较小，临床意义不明确，不太可能转化为大多数滥用者中明显的睡眠呼吸暂停。该研究提供了首个前瞻性真实世界数据，填补了该领域空白，强调了雄激素滥用对睡眠呼吸障碍的潜在影响有限，但仍需关注其对心血管风险的间接效应。

**主要关键技术方法**
本研究采用前瞻性队列设计，样本来源于荷兰伊丽莎白-特威斯泰登医院（Elisabeth-TweeSteden Hospital）的雄激素滥用者。睡眠评估采用便携式WatchPAT One?设备（Itamar, Caesarea, Israel），通过记录外周动脉张力（PAT）信号、血氧饱和度、心率、体动等指标，自动生成pAHI、pRDI、pODI及睡眠分期，并由经验丰富的评分员进行手动评分以对齐多导睡眠图。主观睡眠体验通过ESS和ISI问卷评估。纵向数据分析采用线性混合效应模型，以时间点（T0、T1、T2）为固定效应，参与者为随机截距。此外，根据雄激素暴露模式（间歇性 vs. 连续性）进行亚组分析。

**研究结果**
**临床特征（Clinical characteristics）**
共纳入23名参与者，中位周期持续时间为12周，中位每周剂量为678 mg。其中19人为间歇性雄激素滥用者（中位周剂量600 mg），4人为连续性雄激素滥用者（中位周剂量902 mg）。黄体生成素（LH）浓度验证了自我报告的雄激素暴露状态：所有在T0或T2报告戒断的参与者LH水平均高于检测下限（1 IU/L），而持续滥用者LH水平被抑制。

**睡眠呼吸障碍指数、睡眠结构及问卷的变化（Changes in sleep-disordered breathing indices, sleep architecture and questionnaires）**
- 在雄激素周期期间（T1 vs. T0）：pAHI增加2.1次/小时（95% CI -0.2至4.5，p=0.075），未达统计学显著性；pODI增加2.4次/小时（95% CI -0.1至4.9，p=0.059），不显著；pRDI显著增加3.0次/小时（95% CI 0.2至5.7，p=0.035）。
- 在周期后随访（T2 vs. T0）：pAHI显著增加2.7次/小时（95% CI 0.3至5.2，p=0.029）；pRDI显著增加4.4次/小时（95% CI 1.6至7.3，p=0.003）；pODI显著增加3.0次/小时（95% CI 0.5至5.6，p=0.021）。
- 睡眠结构方面：深度睡眠比例在雄激素滥用期间显著减少3%（95% CI -5至-0，p=0.022）；平均心率增加4次/分钟（95% CI 1至7，p=0.017）。浅睡眠、REM睡眠比例、总睡眠时间、睡眠潜伏期、REM潜伏期、睡眠效率、觉醒次数、平均血氧饱和度及ESS/ISI总分均无显著变化。
- 探索性分析显示，每周雄激素剂量与pAHI、pRDI或pODI的变化无显著剂量-反应关系（p>0.05）。

**亚组分析（Subgroup analysis）**
- 间歇性雄激素滥用者（n=19）：在周期期间（T1）pAHI及其他睡眠呼吸障碍指标无显著变化，但睡眠效率降低3%（p=0.008），平均心率增加5次/分钟（p<0.001）。在周期后（T2），pAHI与基线无显著差异，但pRDI显著增加3.6次/小时（p=0.034）。
- 连续性雄激素滥用者（n=4）：在周期期间（T1）pAHI无显著变化，但睡眠潜伏期增加10分钟（p=0.048）。在周期后（T2），pAHI无显著变化，pRDI显著增加8.2次/小时（p=0.011），夜间觉醒次数减少5次（p=0.026）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，雄激素滥用与睡眠呼吸障碍参数的统计学显著但幅度较小的变化相关，而睡眠结构基本保留，主观睡眠质量未改变。在雄激素暴露期间，主要结局pAHI未显著增加，可能与样本量较小（n=23）导致统计效力不足有关；而在周期后随访中，pAHI、pRDI和pODI均显著增加，提示效应可能持续数个月。潜在机制包括：雄激素诱导的体液潴留和瘦体重增加导致上气道塌陷性增高，以及雄激素对呼吸驱动和化学敏感性的影响。pAHIc（中枢性呼吸暂停低通气指数）无变化，支持以阻塞性机制为主。与既往研究（Venancio等，2008年）部分一致，但观察到深睡眠减少和睡眠效率降低等新发现。研究局限性包括样本量小、雄激素来源未监管、便携式设备敏感性有限及未测量混杂因素（如颈部围度、训练强度等）。
研究结论翻译如下：在这项针对男性休闲雄激素滥用者的前瞻性队列中，雄激素滥用与男性睡眠呼吸障碍指标的不良变化相关，而睡眠结构基本保持，主观睡眠质量未改变。尽管观察到pAHI、pRDI和pODI的统计学显著增加，但这些变化的绝对幅度较小，使其临床相关性不确定。这些发现表明，雄激素滥用可能微妙地影响睡眠呼吸障碍参数，但不太可能转化为大多数雄激素滥用者中明显或临床上有意义的睡眠呼吸暂停。