《Journal of Hazardous Materials Advances》：Associations between serum metal exposure and chronic kidney disease in middle-aged and older adults: A nested case-control study based on the Beijing population health cohort
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环境金属暴露已被日益认识到是慢性肾脏病（CKD）的潜在危险因素，然而关于非线性剂量-反应关系和混合金属暴露效应的证据仍然有限。研究人员在北京市健康队列中开展了一项巢式病例对照研究，包括429例新发CKD病例和821名匹配对照。测量了15种金属的血清浓度，并应用
环境金属暴露已被日益认识到是慢性肾脏病（CKD）的潜在危险因素，然而关于非线性剂量-反应关系和混合金属暴露效应的证据仍然有限。研究人员在北京市健康队列中开展了一项巢式病例对照研究，包括429例新发CKD病例和821名匹配对照。测量了15种金属的血清浓度，并应用条件逻辑回归、限制性立方样条（RCS）、最小绝对收缩与选择算子（LASSO）和贝叶斯核机器回归（BKMR）模型来评估金属暴露对CKD风险的个体效应、非线性效应和混合效应。较高的血清铜（Cu）浓度与CKD风险增加显著相关（OR = 7.27, 95% CI: 3.62-14.59），而硒（Se）（OR = 0.44, 95% CI: 0.24-0.80）和钴（Co）（OR = 0.82, 95% CI: 0.77-0.87）与CKD风险呈负相关。四分位数分析还提示镉（Cd）、钡（Ba）和铬（Cr）呈正相关。对于锌（Zn）、铝（Al）、锰（Mn）、硒（Se）、钡（Ba）、镉（Cd）和铅（Pb）观察到显著的非线性剂量-反应关系。LASSO识别出铜（Cu）、硒（Se）、钴（Co）、锌（Zn）和钡（Ba）是CKD风险的重要贡献因素，而BKMR分析表明混合金属暴露的总体正效应以及潜在的金属间相互作用。这些发现表明，金属暴露可能通过复杂的非线性和混合物相关机制促进CKD的发展，并强调了在环境风险评估和CKD预防中考虑金属混合物的重要性。
**论文解读文章**
慢性肾脏病（CKD）已成为全球性公共卫生挑战，在中国成年人中患病率持续上升，给公共卫生系统带来巨大压力。肾脏作为微量元素和有毒物质代谢与排泄的主要器官，特别容易受到金属积累及金属诱导的氧化损伤。环境金属暴露被日益认为是CKD的潜在危险因素，但既往研究多聚焦于单一金属，且结果不一致；同时，关于非线性剂量-反应关系和混合金属暴露效应的证据仍然有限。为此，研究人员基于北京健康队列（Beijing Health Cohort）开展了一项巢式病例对照研究，旨在系统评估多种血清金属与CKD风险的关联，包括线性、非线性和混合效应。该论文发表在《Journal of Hazardous Materials Advances》。
**主要关键技术方法**
本研究采用巢式病例对照设计，来源于北京健康队列（一项大型前瞻性动态队列），纳入429例新发CKD病例和821名匹配对照（按年龄±5岁和性别匹配）。测量了15种血清金属（镁Mg、铝Al、铬Cr、锰Mn、铁Fe、钴Co、镍Ni、铜Cu、锌Zn、砷As、硒Se、镉Cd、钡Ba、汞Hg、铅Pb）的浓度。统计方法包括：条件逻辑回归（评估个体金属与CKD的关联）、限制性立方样条（RCS，探索非线性剂量-反应关系）、最小绝对收缩与选择算子（LASSO，筛选重要金属变量）以及贝叶斯核机器回归（BKMR，评估混合暴露效应及金属间相互作用）。所有分析基于基线血清样本，并调整了体重指数、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和教育水平等协变量。
**研究结果**
**一般特征**：病例组与对照组在年龄和性别上匹配，但病例组教育水平较低、当前吸烟比例较高，高血压和糖尿病患病率更高，体重指数、收缩压、舒张压和空腹血糖水平均显著高于对照组。
**血清金属分布与相关性**：与对照组相比，病例组血清Cu和Ba浓度显著升高，而Mg、Mn、Co、Zn、As、Se和Pb浓度显著降低。金属间呈现弱至中度相关，其中Cu、Zn、Se之间正相关较强，Cd、Pb、As之间也存在中度相关。
**血清金属与CKD风险关联**：条件逻辑回归连续分析显示，ln-转换的Cu浓度每增加一个单位，CKD风险增加（OR=7.27, 95%CI: 3.62-14.59）；Se（OR=0.44, 95%CI: 0.24-0.80）和Co（OR=0.82, 95%CI: 0.77-0.87）与CKD风险呈负相关。四分位数分析进一步提示Cu、Ba、Cr、As、Cd与CKD风险正相关（Cu最高四分位数 vs. 最低：OR=2.73, 95%CI: 1.85-4.04），而Se、Co、Pb与风险负相关；Mn在第二、三分位数时OR较低，但线性趋势不显著。
**非线性剂量-反应关系**：RCS模型显示，Zn、Al、Mn、Se、Ba、Cd、Pb与CKD风险存在显著非线性关系（非线性检验P<0.05）。Se和Zn的CKD风险随浓度升高而降低，但斜率在高暴露水平变缓；Cd和Ba呈非线性增加关系；Mn和Pb呈现波动模式。
**多种金属混合暴露联合效应**：LASSO回归筛选出Cu、Se、Co、Zn、Ba作为CKD风险的重要贡献因素。BKMR分析显示，当所有金属同时高于中位数浓度时，CKD风险逐渐增加，总体混合暴露效应呈正相关。单金属暴露-反应函数显示Cu呈正相关，Se和Co呈负相关，Zn和Ba呈非线性。双变量暴露-反应分析提示Co、Zn、Cu等金属间存在潜在相互作用，例如Co浓度变化可改变Zn、Cu、Ba的暴露-反应曲线。
**敏感性分析**：基于完整病例数据和排除极端金属值后，Cu、Se、Co与CKD风险的关联方向一致，表明主要结果稳健。部分金属（如Zn、Mn、Ba、Cd、Cr）在不同模型中表现不一，但整体趋势支持非线性关系的存在。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究系统揭示了血清金属暴露与CKD风险的复杂关联。Cu的持续正相关与既往流行病学及实验证据一致，支持其通过氧化应激、炎症、线粒体功能障碍及TGF-β/Smad信号通路促进肾损伤的机制。Se和Co的逆关联可能源于其抗氧化酶组分（如谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的保护作用，但非线性关系提示保护效应局限于特定暴露范围，过高浓度可能有害。Pb的逆关联在多重比较校正后失去统计学意义，可能反映低水平暴露、血清测量差异、混合金属相互作用或反向因果，不应解读为保护效应。Zn、Mn、Cd等的非线性关系强调了传统线性模型的局限性，需采用灵活统计方法。混合金属暴露的联合效应分析表明，真实环境中的共暴露模式可能通过复杂相互作用影响CKD风险，单一金属分析可能低估健康效应。
**结论**：基于北京健康队列的巢式病例对照研究，研究人员系统评估了多种血清金属与CKD风险的关联。血清Cu水平升高与CKD风险增加显著相关，而Se和Co呈负相关。此外，多种金属与CKD风险呈现显著的非线性剂量-反应关系，且混合金属暴露可能共同促进CKD的发展。这些发现表明，金属暴露可能在CKD发病机制中发挥重要作用，传统的单一金属分析可能无法完全反映真实的环境暴露模式。考虑联合金属暴露和潜在的金属间相互作用可能有助于加深对环境危险因素与CKD关系的理解，并促进针对性预防策略的制定。需要更大样本量、重复暴露测量和不同人群的进一步研究来验证这些发现，并阐明金属暴露与CKD之间潜在的生物学机制。研究人员的发现为未来的环境风险评估提供了流行病学证据，并为未来研究环境金属暴露在CKD发展中的作用提出了假设，尽管因果关系仍需进一步研究。
