《Advanced Synthesis & Catalysis》：Barbituric Acids as Nucleophiles in Enantioselective Mannich Reactions: Organocatalytic Access to Quaternary Aminopyrazolone–Barbiturate Adducts
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研究人员开发了一种使用辛可尼丁衍生、含羟吲哚（oxindole）部分的双功能硫脲（bifunctional thiourea）作为有机催化剂（organocatalyst）的N-Boc保护吡唑啉酮酮亚胺（N-Boc-protected pyrazolinone
研究人员开发了一种使用辛可尼丁衍生、含羟吲哚（oxindole）部分的双功能硫脲（bifunctional thiourea）作为有机催化剂（organocatalyst）的N-Boc保护吡唑啉酮酮亚胺（N-Boc-protected pyrazolinone ketimines）与1,3,5-三取代巴比妥酸（1,3,5-trisubstituted barbituric acids）之间的对映选择性曼尼希反应（enantioselective Mannich reaction）。该方法提供了以前未探索的杂环加合物，同时含有氨基吡唑酮（aminopyrazolone）和巴比妥酸（barbiturate）结构单元，并具有季碳手性中心（quaternary stereogenic center）。在温和条件下，相应产物以良好至优异的产率和高对映选择性（对映体比（er）高达98:2）获得。催化剂的固定化类似物（immobilized analogue）表现出相当的性能，并且易于回收。此外，其在连续流（continuous-flow）条件下的实施实现了操作简单且高产的合成对映体富集产物（enantioenriched products），突出了该方案的合成实用性和可持续性。
**研究背景与问题**
在天然产物和生物活性分子中，含有季碳手性中心的多功能杂环化合物广泛存在，其催化对映选择性合成一直是研究热点。4-取代-4-氨基吡唑酮（4-substituted-4-aminopyrazolones）作为一类具有C4位四取代手性中心的优势杂环骨架，常见于多种生物活性化合物和药物中。构建此类结构最直接的方法之一是亲核试剂对吡唑-4,5-二酮衍生的酮亚胺（ketimines）进行加成反应，其中不对称曼尼希型反应（Mannich-type reactions）已成为高效构建这些手性砌块的方法。另一方面，巴比妥酸（barbituric acids）以嘧啶杂环为核心，存在于许多具有镇静、麻醉、抗焦虑、抗惊厥、抗癌和抗HIV等活性的分子中，其生物活性强烈依赖于嵌入的手性中心构型，因此其不对称功能化方法的发展日益受到关注。尽管在巴比妥酸衍生烯烃的对映选择性环化方面取得了显著进展（如使用手性膦或辛可宁碱基硫脲和方酰胺催化剂），但N,N′-二取代巴比妥酸作为亲核试剂参与对映选择性加成反应的发展相对滞后，主要由于其较低的pKa值。现有代表性例子包括不对称迈克尔加成（Michael additions）至烯酮和硝基烯烃，以及加成至乙烯基邻醌甲基化物，这些反应均基于共轭（1,4-）加成路径，与曼尼希型反应（通过亚胺碳的亲核加成）有本质区别。据研究人员所知，N,N′-二取代巴比妥酸尚未被用作有机催化对映选择性曼尼希反应中的亲核试剂。
**研究内容与结论**
本研究首次报道了在辛可尼丁（cinchonidine）衍生、含羟吲哚（oxindole）部分的双功能硫脲催化剂催化的N-Boc保护吡唑啉酮酮亚胺与1,3,5-三取代巴比妥酸之间的对映选择性曼尼希反应。该方案提供了直接合成含有巴比妥酸和氨基吡唑酮单元、并具有季碳手性中心的密集功能化杂环加合物，在温和条件下获得高对映选择性。从结构角度看，该转化实现了前所未有地将这两种药理学相关基序组合在同一骨架中的杂化分子构建。该催化体系还可扩展至靛红（isatin）衍生的酮亚胺，进一步证明了其通用性。固定化催化剂TU-2（基于微孔聚合物的辛可尼丁衍生硫脲）被证明是一种高效的多相催化剂，可回收并成功应用于连续流条件，实现了与均相催化剂相当的对映选择性和产率，同时提高了操作实用性和可持续性。该论文发表在《Advanced Synthesis》。
**关键技术方法**
主要关键技术方法包括：（1）使用含羟吲哚部分的辛可尼丁衍生双功能硫脲（C4）作为均相有机催化剂；（2）将催化剂固定化于微孔聚合物（polymer of intrinsic microporosity）上，制备多相催化剂TU-2；以及（3）采用连续流反应器，将TU-2填充于色谱柱中，通过双通道注射泵将反应物溶液连续注入，实现操作简化的对映选择性合成。此外，通过单晶X射线衍射（single-crystal X-ray diffraction）确定了产物绝对构型。
**研究结果**
**巴比妥酸取代基效应**：通过考察不同N-和C5-取代基的巴比妥酸与吡唑啉酮酮亚胺1a的反应，发现N-取代基体积增大（从甲基到叔丁基、苄基或苯基）导致反应时间延长和对映选择性显著下降；C5-取代基从甲基变为苄基也降低了立体控制。1,3,5-三甲基巴比妥酸2（N-取代基空间位阻最小）表现出最高反应性和最佳对映体比（87:13 er）。
**催化剂筛选与条件优化**：在甲苯中比较多种有机催化剂（C1–C8），发现奎宁衍生硫脲C1优于相应的方酰胺C2；进一步筛选显示，辛可尼丁衍生硫脲C4给出最高对映选择性（88:12 er）。溶剂筛选表明异丙醇（IPA）为最佳介质（93:7 er）。温度降低至-40°C或-78°C可略微提高对映体比至95:5 er，但反应时间延长。催化剂负载量变化影响不大。
**反应放大**：在优化条件下，将巴比妥酸2（1.0 mmol）与酮亚胺1a反应，以82%收率和93:7 er获得产物，与0.1 mmol规模结果相当，证实了方法的可放大性和稳健性。
**底物范围**：在优化条件下，一系列N-Boc吡唑啉酮酮亚胺（1a–o）与1,3,5-三甲基巴比妥酸2反应，考察了吡唑酮环上C3和N1位取代基的影响。C3位烷基体积增大（甲基→乙基→环丙基）导致对映选择性降低；异丙基取代时在室温下获得95:5 er；叔丁基或苯基取代的酮亚胺无反应或产生外消旋产物。N1位甲基和苄基取代基适合，获得高达98:2 er的对映体比（7i）。N1位对位取代芳基中，吸电子基团（Br, Cl）比给电子基团（Me）对映选择性低；间位氯苯基取代给出优于邻位或对位类似物的对映体比。此外，1,3,5-三甲基硫代巴比妥酸12的反应产率虽高，但对映选择性低于标准底物。
**绝对构型确定**：通过化合物7i的单晶X射线衍射分析，确定了其绝对构型为(S)，Flack参数为0.04(6)。其他产物构型通过类比指定。
**扩展到靛红衍生酮亚胺**：将优化条件应用于N-苄基靛红酮亚胺16a，在5 mol% C1催化下以95%收率和93:7 er获得加合物17a。进一步扩展至含给电子或吸电子取代基的C5-取代靛红酮亚胺，均获得良好收率，但吸电子取代基导致对映选择性略有下降。
**多相催化与回收**：使用固定化硫脲TU-1（奎宁衍生）和TU-2（辛可尼丁衍生）在乙酸乙酯（EA）中催化酮亚胺1i与2的反应，均获得95:5 er。TU-2可回收使用三次，对映选择性无明显损失（92:8–93:7 er），降低催化剂负载量至7.5 mol%时反应时间延长但对映选择性保持不变。
**连续流合成**：将TU-2（285 mg, 0.09 mmol）填充于色谱柱，在室温下以0.05 mL·min
-1流速连续运行120分钟，产物7i以80%收率（406 mg, 0.96 mmol）和97:3 er获得，相当于催化剂负载量7.5 mol%，周转数10.7，生产力5.3 mmol·mmol
cat-1·h
-1。停留时间仅需10分钟即可实现完全转化，而批式条件需3小时。当流速增至0.10 mL·min
-1（停留时间5分钟）时，转化率降至62%，产率46%，对映体比88:12。
**结论总结**
研究人员开发了一种由辛可尼丁衍生、含羟吲哚部分的双功能硫脲催化的N-Boc保护吡唑啉酮酮亚胺与1,3,5-三取代巴比妥酸之间的对映选择性曼尼希反应。该方法以良好产率和高对映选择性提供了先前未探索的、具有季碳手性中心的氨基吡唑酮–巴比妥酸加合物。该催化体系还可扩展至靛红衍生酮亚胺，进一步证明了其通用性。固定化类似物TU-2被证明是一种高效的多相催化剂，可回收并成功应用于连续流条件。总体而言，TU-2在提供与均相催化剂相当的产率和对映选择性的同时，改善了操作实用性和可持续性。
