《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Nonlinear Association Between the C-Reactive Protein-To-Albumin Ratio and Post-Stroke Epilepsy Risk
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背景
C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）是炎症与营养状态的整合性生物标志物。其与缺血性卒中（IS）后卒中后癫痫（PSE）发生风险之间的潜在关联，仍需进行系统评估。
方法
研究人员分析了2017年6月至2023年7月期间在中国重庆医院收治的21,459例IS
背景
C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）是炎症与营养状态的整合性生物标志物。其与缺血性卒中（IS）后卒中后癫痫（PSE）发生风险之间的潜在关联，仍需进行系统评估。
方法
研究人员分析了2017年6月至2023年7月期间在中国重庆医院收治的21,459例IS患者数据。CAR根据入院时实验室检验值计算。主要结局为1年内发生PSE。采用包含3个逐步校正模型的多因素Logistic回归（multivariable logistic regression），控制人口学因素、卒中严重程度〔美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）〕、合并症、神经影像学表现及广泛实验室参数。采用限制性立方样条（RCS）分析探索该关联的非线性特征。通过亚组分析和敏感性分析检验结果稳健性。
结果
较高的入院CAR与PSE风险升高独立相关。在充分校正后，CAR每增加1个单位，比值比（OR）为1.88（95%置信区间〔CI〕：1.64–2.16，p?
结论
CAR是IS患者PSE发生的强效且独立的预测因子，呈现非线性、阈值依赖性关联。作为整合性指标，CAR可能有助于早期风险分层并指导个体化干预，尚需进一步前瞻性研究验证。
本文发表于《CNS Neuroscience》。研究聚焦于缺血性卒中（IS）后卒中后癫痫（PSE）的早期风险识别问题。卒中是全球致残和致死的重要原因，而PSE作为卒中后常见且具有临床后果的重要并发症，不仅影响患者长期神经功能恢复和生活质量，也与更高死亡风险相关。现有PSE预测多依赖临床表现、影像学特征以及部分综合评分体系，如卒中严重程度、皮质受累、大动脉病变、出血性转化及早期症状性发作等，但这些模型外部验证不足，预测准确性仍有限。因此，寻找简便、稳定、可在住院早期获取的生物标志物，对提高风险分层能力具有现实意义。
在这一背景下，研究人员将C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）作为核心暴露指标进行评估。CAR兼具炎症负荷与营养状态双重信息：C反应蛋白（CRP）反映急性期炎症反应，白蛋白（Albumin）则与营养储备、蛋白合成能力及炎症抑制状态有关。癫痫发生机制与神经炎症密切相关，卒中后小胶质细胞和星形胶质细胞激活、炎性细胞因子释放、神经网络兴奋性升高等过程均被认为参与癫痫形成，因此CAR可能成为连接系统性炎症与PSE风险的重要指标。研究旨在明确CAR与PSE风险之间的关联形式，并评价其在IS患者风险分层中的潜在应用价值。
研究人员基于Dryad数据库中由Liu et al.共享的回顾性多中心数据，纳入中国重庆4家医院2017年6月至2023年7月期间21,459例18–90岁的急性IS住院患者，排除了既往卒中或短暂性脑缺血发作、既往癫痫、可能诱发癫痫的其他脑部疾病以及卒中后72 h内死亡者。主要结局为急性IS后1年内新发PSE。结果表明，入院时CAR升高与PSE发生风险增加独立相关，且这种关系并非简单线性，而是存在明确阈值效应。研究进一步指出，CAR在PSE预测中的判别能力较好，提示其作为低成本、可及性强的临床指标，可能有助于卒中患者的早期分层管理。
研究主要采用以下关键技术方法：基于中国重庆4家医院住院患者构建回顾性多中心队列；利用入院实验室指标按公式CAR＝CRP（mg/L）/Albumin（g/L）计算暴露；以1年内PSE为主要终点，开展单因素与多因素Logistic回归分析，并建立3个逐步校正模型；应用限制性立方样条（RCS）评估CAR与PSE之间的非线性剂量-反应关系；采用ROC曲线分析评价CAR预测效能；通过亚组分析及多轮敏感性分析验证关联稳健性。
3.1 Baseline Characteristics
基线分析按CAR四分位数分组进行。结果显示，不同CAR组间多数变量差异具有统计学意义。高CAR组患者年龄更大，NIHSS评分更高，提示卒中更重；同时呈现更明显的不良炎症与代谢特征，如白细胞计数（WBC）、糖化血红蛋白（HbA1c）、D-二聚体和纤维蛋白原升高，而红细胞计数（RBC）和血小板计数（PLT）降低。此外，大血管病变、深静脉血栓（DVT）、糖尿病、心房颤动、脑积水和低蛋白血症等并发情况在较高CAR组更常见。这说明CAR升高不仅对应更强炎症反应，也与更复杂的基础疾病负担和更重卒中状态相关。
3.2 Association of CAR With PSE Risk in IS Patients
在21,459例患者中，1年内共有936例发生PSE，发生率约4.36%。多因素Logistic回归显示，CAR与PSE风险呈稳定正相关。未校正时，CAR每升高1个单位，PSE风险OR为3.36；经人口学、临床特征、实验室及影像学变量充分校正后，调整后OR仍为1.88，说明CAR是独立危险指标。按四分位数分析，PSE风险随CAR升高呈明显剂量-反应趋势。与Q1相比，Q2风险增加未达统计学显著，但Q3和Q4风险显著升高，其中Q4校正后OR达34.42。该结果说明CAR较高水平与PSE发生具有强相关性，尤其在高暴露区间表现突出。
3.3 Nonlinear Association Analysis
为进一步识别CAR与PSE之间的关联形态，研究人员采用RCS模型进行拟合。结果显示，在总体人群中，CAR与PSE风险之间存在显著非线性关系，且识别出拐点CAR＝1.15。说明随着CAR升高，PSE风险并非按恒定斜率增长，而是在特定阈值附近出现风险变化特征。进一步在有无大血管病变亚组，以及NIHSS为5–14分和>14分亚组中重复分析，均观察到显著非线性关系。这表明无论在不同血管病变背景还是不同卒中严重程度层次中，CAR与PSE之间均保持非线性剂量-反应特征。与此同时，ROC分析显示CAR预测PSE的AUC为0.84（95% CI：0.83–0.85），提示其具有较好的鉴别能力。
3.4 Subgroup Analyses
亚组分析进一步检验了不同临床背景下CAR与PSE的关系。结果表明，在多数亚组中，CAR升高与PSE风险增加仍保持显著正相关。交互作用分析发现，该关联在部分特定人群中更强。具体而言，在无高血压患者中，CAR与PSE的关联强度显著高于有高血压者；在合并糖尿病或冠状动脉疾病（CAD）患者中，该关联也更为明显。神经解剖学分层显示，大脑中动脉（MCA）供血区病变患者中CAR与PSE的关联显著增强，而枕叶病变患者中则观察到风险减弱。部分样本量较小或生物学异质性较强的亚组，如尿毒症、DVT、低蛋白血症、脑积水及某些特殊病灶部位，未见显著关联。总体而言，亚组结果提示CAR的风险指示作用受合并症背景和病变拓扑分布影响。
3.5 Sensitivity Analyses
为验证结果稳健性，研究进行了4项敏感性分析：排除轻型卒中〔NIHSS
讨论部分指出，本研究是首个系统评估入院CAR与PSE风险关系的大样本研究，核心发现是CAR不仅与PSE独立相关，而且呈显著非线性和阈值依赖性关系。研究将这一结果置于神经炎症理论框架下进行解释：卒中后炎症反应可通过激活胶质细胞、促进炎症介质释放、改变神经元兴奋性与网络稳定性而参与癫痫发生。由于CRP与白蛋白均受炎症状态调控，且变化方向相反，CAR较单项指标更能综合反映卒中后机体炎症和营养失衡状态，因此具备较强预测潜力。研究同时将CAR的AUC与既有PSE预测工具如CAVE和SeLECT进行比较，指出CAR具有较好的临床转化前景。
研究结论部分可译为：这项回顾性队列研究表明，入院时CAR升高与PSE风险增加独立相关。研究识别出二者之间存在非线性关联，并在CAR值为1.15时观察到阈值效应。作为同时反映炎症状态与营养状态的整合指标，CAR可能成为预测PSE的实用且具有成本效益的工具。这些发现强调了CAR在优化风险分层和指导早期干预策略方面的潜在价值。未来仍需进一步前瞻性研究验证其临床应用效能。
总体而言，该研究基于大样本、多中心真实世界数据，采用逐步校正回归、RCS非线性建模、ROC评估、亚组与敏感性分析等多层次统计策略，较系统地证明了CAR与IS后PSE之间的稳定关联。其重要意义在于为PSE早期预警提供了一个可通过常规检验获得的整合性指标，有助于提升卒中后高危人群识别效率，并为后续精准管理和预防策略制定提供依据。
