《American Journal of Hematology》：Eltrombopag Added to Standard Immunosuppressive Treatment as Front-Line Therapy for Severe Aplastic Anemia: Long-Term Outcomes of the Phase-3 Randomized Superiority EBMT-SAAWP RACE Study
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RACE研究(NCT02009747)比较了马源抗胸腺细胞球蛋白(hATG)联合环孢素A(CsA)±艾曲波帕作为重型再生障碍性贫血初始免疫抑制治疗(IST)的疗效，研究人员在此报告这项前瞻性随机Ⅲ期研究的最终2年分析结果。197例初治患者被随机分配至标准IST
RACE研究(NCT02009747)比较了马源抗胸腺细胞球蛋白(hATG)联合环孢素A(CsA)±艾曲波帕作为重型再生障碍性贫血初始免疫抑制治疗(IST)的疗效，研究人员在此报告这项前瞻性随机Ⅲ期研究的最终2年分析结果。197例初治患者被随机分配至标准IST组(hATG 40 mg/kg×4天和CsA 5 mg/kg/天；A组；n=101)或标准IST+艾曲波帕150 mg/天组(B组；n=96)，艾曲波帕从第+14天开始至6个月(若达到完全缓解则为3个月)。中位随访23.2个月。B组2年完全缓解累积发生率显著更优(62.4% vs. 35.3%；p<0.001)。A组和B组2年总生存(OS)分别为86%和91%(p=0.081)，经年龄和疾病严重程度调整后的风险比(HR)为0.54(p=0.064)。2年无病生存(DFS)为56% vs. 37%(调整后HR=0.49；p<0.001)，而无事件生存(EFS)为48% vs. 32%(p<0.001，调整后HR=0.54；p<0.001)，B组均显著更优。两组的复发累积发生率相当，而临床阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)进展率在A组为8%，B组为1%(p=0.041)。克隆演化风险仍极低，A组1例、B组2例出现核型异常。艾曲波帕加入IST作为再生障碍性贫血一线治疗的初始血液学应答获益与更好的2年OS、DFS和EFS相关，且未增加继发性髓系恶性肿瘤风险。
该研究发表于《American Journal of Hematology》。研究背景方面，获得性免疫介导再生障碍性贫血(AA)是一种原发性非恶性骨髓衰竭综合征，特征为多系血细胞减少（通常为全血细胞减少）。自20世纪80年代末以来，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环孢素A(CsA)的免疫抑制治疗(IST)已成为不符合造血干细胞移植(HSCT)条件的AA患者的标准治疗。尽管三十年来尝试改进该免疫抑制方案均未成功，但血小板生成素受体激动剂艾曲波帕(Eltrombopag)最初作为IST难治性AA的单药治疗，随后与标准免疫抑制联合用于初治患者，显示出优异的AA应答率。然而AA病程存在高复发风险（30%–40%）、需再治疗甚至进展为髓系恶性肿瘤（历史研究中占晚期失败的10%–15%），因此需长期研究艾曲波帕联合IST的生存及其他影响结局的事件。研究人员开展了一项由EBMT严重再生障碍性贫血工作组(SAAWP)牵头的前瞻性、研究者主导、开放标签、随机多中心Ⅲ期RACE研究(NCT02009747)，纳入诊断为重型或极重型AA且未接受任何既往治疗的符合非一线HSCT条件的患者，比较标准IST（马源ATG[hATG]+CsA）联合或不联合艾曲波戈作为一线治疗的疗效与安全性，最终报告该试验长期结局的最终分析，所有患者完成2年随访。研究得出艾曲波帕加入标准IST可改善未治疗AA患者的所有长期结局，在无增加继发性髓系恶性肿瘤风险及新安全性问题的情况下，应作为所有不符合一线HSCT的成人重型AA患者的首选初始治疗。
作者为开展研究用到的主要关键技术方法包括：研究设计为前瞻性、研究者主导、开放标签、随机多中心Ⅲ期试验，由EBMT在6个欧洲国家的24个中心开展，经机构伦理委员会批准并由独立数据安全监查委员会监查；患者为2015年7月至2019年4月筛查的≥15岁获得性重型或极重型AA且不符合一线HSCT条件的初治患者，共205例入组，排除3例后202例随机分组，再排除5例不符合诊断或疾病严重程度者，最终197例纳入分析；治疗协议为A组标准IST（hATG 40 mg/kg/天×4天静脉给药，CsA 5 mg/kg/天口服从day1起至少12个月后续12个月逐渐减量），B组同标准IST加艾曲波帕150 mg/天口服从day+14至6个月（3个月达完全缓解则至3个月）；终点包括主要终点3个月血液学完全缓解(CR)，长期次要终点含总生存(OS)、无病生存(DFS)、无事件生存(EFS)、复发、首次应答、髓系恶性肿瘤演化、临床阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)演化等，应答状态定义遵循无输血Hb>10 g/dL、ANC>1000/μL、PLT>100000/μL，部分缓解(PR)为红细胞和血小板均脱离输血且无一系满足SAA标准但未达CR；统计分析采用意向治疗分析，时间起点为随机化，复发和免疫抑制停药曲线在首次应答时间左截断，末次随访无事件者删失，组间比较用Mantel–Haenszel（应答）、Log-Rank（生存时间）或Gray检验（竞争风险终点）并按疾病严重程度、年龄和中心分层，多变量分析纳入疾病严重程度和年龄作为调整因素并用稳健方差估计考虑中心效应，比例风险假设用Scaled Schoenfeld残差检验，违反时用0–6、6–12、12–24个月分段常数估计治疗臂效应，生活质量用EORTC QLQ-30问卷在0、6、12、24个月收集并分析整体健康状况/生活质量(QL2)和疲劳(FA)，用线性混合模型分析。
研究结果如下：
3.1 Patient Disposition（患者 disposition）：共202例随机分配至标准IST或标准IST+艾曲波帕组，排除5例后因诊断（n=3）或疾病严重程度（n=2）不符合纳入标准者，剩余197例纳入长期结局分析；中位随访24个月（95%CI 23.9–24.1），A组24个月（95%CI 23.9–24.1），B组23个月（95%CI 23.9–24.1），p=0.60；两组基线特征（中位年龄、年龄类别、性别、AA严重程度、GPI缺陷中性粒细胞≥10%、网织红细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、细胞遗传学异常）均衡可比（p均>0.05）。
3.2 Hematological Response and Treatment Failures（血液学应答与治疗失败）：研究人员此前报告B组3和6个月CR率优于A组，24个月CR率B组41.9% vs A组30.3%（OR=1.94，95%CI 1.04–3.63，p=0.037），24个月累积CR发生率B组62.4%（95%CI 52.6%–72.2%）vs A组35.3%（95%CI 25.9%–44.7%）（p<0.001）；多变量分析中治疗臂A（调整后HR=1.82；95%CI 1.59–2.09，p<0.001）、年龄>40岁（vs ≤40岁；HR=0.60；95%CI 0.47–0.78，p<0.001）、极重型vs重型（HR=0.69；95%CI 0.48–0.98，p=0.036）不利CR达成；24个月实际总体应答率(ORR)B组52.7% vs A组36.4%（OR=2.42，95%CI 1.31–4.48，p=0.005），首次总体应答累积发生率12个月时B组75.5%（95%CI 66.9%–84.2%）vs A组47.6%（95%CI 37.9%–57.4%）（p<0.001），多变量分析中治疗臂A（HR=2.19；95%CI 1.64–2.92，p<0.001）、年龄>40岁（HR=0.77；95%CI 0.60–0.98，p=0.037）、极重型vs重型（HR=0.51；95%CI 0.33–0.80，p=0.003）不利应答达成；24个月治疗失败原因为死亡和AA二线额外治疗（移植或非移植选项）。
3.3 Overall Survival（总生存）：共22例死亡（A组14，B组8），最常见死因为感染并发症（n=13，59%）和出血（n=2，9%）；2年OS估计B组91.4%（95%CI 85.8%–97.1%）vs A组86.0%（95%CI 79.2%–92.8%）（p=0.081）；多变量分析B组较A组调整后HR=0.54（95%CI 0.28–1.04，p=0.064）；疾病严重程度影响OS（HR=1.95；95%CI 1.27–3.01，p=0.002），年龄无影响（HR=3.34；95%CI 0.73–15.23，p=0.12）；以3个月总体应答（完全和部分）或6个月应答为基线的界标分析未检测到OS差异。
3.4 Disease-Free Survival（无病生存）：2年DFS估计B组54.7%（95%CI 44.7%–64.7%）vs A组36.6%（95%CI 27.2%–46.0%）（分层Log-Rank检验p<0.001）；多变量分析中治疗臂（HR=0.50；95%CI 0.38–0.66，p<0.001）、年龄（HR=1.83；95%CI 1.44–2.31，p<0.001）、疾病严重程度（HR=1.59；95%CI 1.04–2.43，p=0.034）影响DFS；治疗臂对DFS的影响有时间依赖性，仅在0–6和7–12个月随访区间可检测（13–24个月无）。
3.5 Event-Free Survival（无事件生存）：EFS分析将AA额外治疗作为事件，2年EFS估计B组48.4%（95%CI 38.4%–58.5%）vs A组32.7%（95%CI 23.5%–41.8%）（分层Log-Rank检验p<0.001）；多变量分析中治疗臂（HR=0.54；95%CI 0.43–0.69，p<0.001）和年龄（HR=1.87；95%CI 1.51–2.32，p<0.001）影响EFS，疾病严重程度无（HR=1.59；95%CI 0.98–2.29，p=0.061）；治疗臂对EFS的影响有时间依赖性，仅在0–6和7–12个月可检测（13–24个月无）；两组EFS差异主要来自A组6个月无应答累积发生率更高及B组无临床复发情况下给予额外治疗（按方案重新引入艾曲波帕）的累积发生率更高。
3.6 Safety（安全性）：2年内发生的3–5级不良事件(AE)中无实验治疗安全担忧，最常见为感染事件和与基础疾病相关的血液学事件，两组无差异；严重不良事件(SAE)仍较常见，最常见为感染或血液学并发症，两组无差异；恶性肿瘤罕见（A组3例：致死性转移性肺癌、转移性卵巢腺癌（死于感染）、套细胞淋巴瘤；B组2例：黑色素瘤、良性施万瘤（死于主动脉瓣疾病心脏手术并发症）），发生于>60岁患者，似与合并症而非治疗相关；3–5级AE及SAE分布两组无显著差异。
3.7 Evolution to Myeloid Malignancy（向髓系恶性肿瘤演化）：2年随访中3例出现核型异常的髓系恶性肿瘤（按WHO 2016标准定义为急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征）：A组1例（7号染色体缺失），B组2例（均为13q-缺失）；3例均存活，7号缺失者行异基因移植，13q-缺失者分别处于PR和CR（后者13q克隆自发消失）；两组均无明显急性髓系白血病发生。
3.8 Evolution to Clinical PNH（向临床PNH演化）：9例随访中出现需补体抑制剂治疗的临床显著溶血性PNH；2年临床PNH累积发生率B组1.1%（95%CI 0%–3.2%）vs A组8.1%（95%CI 2.7%–13.5%）（分层Log-Rank检验p=0.039）；多变量分析中治疗臂与临床PNH发生相关（调整后HR=0.12，95%CI 0.04–0.33，p<0.001），年龄（HR=0.70；95%CI 0.24–2.06，p=0.518）和疾病严重程度（HR=1.14；95%CI 0.90–1.44，p=0.265）无影响。
3.9 Relapse（复发）：复发为相对常见的长期事件，2年复发累积发生率估计B组22.7%（95%CI 12.9%–32.6%）vs A组18.0%（95%CI 6.7%–29.3%）（分层Gray检验p=0.82）；多变量分析中年龄（HR=4.67；95%CI 2.51–8.70，p<0.001）影响复发，治疗臂（HR=1.05；95%CI 0.87–1.27，p=0.603）和疾病严重程度（HR=1.16；95%CI 0.75–1.79，p=0.509）无；从首次应答估算复发累积发生率也无统计学差异；复发患者随机化至复发中位时间A组11.9个月vs B组12.1个月，首次应答至复发中位时间（应答持续时间）A组4.3个月vs B组8.0个月。
3.10 Cyclosporine Discontinuation（环孢素停药）：按方案两组维持IST至少12个月后续12个月逐渐减量至24个月左右可能停药；末次随访时应答患者中已停CsA者A组25.3%，B组35.1%，后续可能更多在末次访视后停药；此时无法评估实际CsA依赖性，将在后续长期随访分析。
3.11 Additional Treatments and Disease Status（额外治疗与疾病状态）：因初始无应答或后续复发，24个月内部分需额外治疗；任一额外治疗比例B组38.5% vs A组50.5%，≥2种额外治疗比例B组5.2% vs A组10.9%；最常见额外治疗为艾曲波帕（B组24.0% vs A组41.6%）、移植（B组11.5% vs A组8.9%），第二疗程强化IST和雄激素极少见；这些额外治疗后的疾病状态（不考虑竞争事件的血液学应答）CR和PR率A组53%和26%，B组54%和25%（p=0.41）。
3.12 Quality of Life（生活质量）：基线QL2和FA评分低于和高于健康人正常范围，两组无显著差异；随时间两组QL2和FA均有临床意义改善；调整混合模型证实随时间从基线改善，两组无差异。
讨论部分总结：研究人员报告RACE试验最终2年结果，显示艾曲波帕加入标准IST改善血液学应答率、质量、速度及2年OS、DFS、EFS，且无继发性髓系恶性肿瘤风险增加及新安全问题，证实艾曲波帕在此设置的获益；即使更长随访，AE频率和严重程度无组间差异，艾曲波帕耐受良好；DFS和EFS差异主要来自初始12个月（艾曲波帕暴露期）并维持至后续随访，无复发风险显著增加，提示艾曲波帕不仅是短暂维持血计的支援治疗（如G-CSF），可能通过恢复正常造血对抗AA病理生理；数据确认此前NIH组Ⅱ期结果，6个月CR率超30%，ORR差异源于本研究PR标准更严（含脱离输血及血计超SAA阈值），用NIH标准ORR约80%；复发率较低（约20% vs NIH组约40%）可能因随访较短（2 vs 4年）而非延长CsA维持（本研究2年），短随访也解释克隆演化至髓系恶性肿瘤极低及OS超90%；未观察到OS组间显著差异可能因对照臂有效救援治疗，2年随访血液学应答比例两组均79%，早期无应答者死亡率降低（尤其感染）也受益于额外治疗；艾曲波帕在AA作用机制未完全阐明，有直接作用于多能祖细胞及保护造血免于免疫炎症损伤的证据，其疗效似不依赖强化ATG方案，单药（既往ATG难治/复发）及仅联合CsA均有意义ORR，本研究约四分之一三联疗法患者后续需重新引入艾曲波帕维持血计防临床复发，复发患者复发时间无组间差异但应答持续时间B组趋长（因更早应答）；本研究允许6个月后用艾曲波帕（两组均可），可能影响OS差异，但B组用得更多，即使将艾曲波帕使用作为事件（EFS中）长期结局仍优，提示部分患者需更长暴露，最佳停药策略（ abrupt vs 逐渐减量）待确定，鉴于长期暴露安全性良好，可考虑选定患者慢性艾曲波帕联合/替代CsA（因CsA肾毒性）；数据证实艾曲波帕+ATG+CsA（三联疗法）应是无HLA匹配同胞供体及>40岁成人AA首选非移植治疗；此场景受前线单倍体HSCT（低/中剂量全身照射+TBG+移植后大剂量环磷酰胺，3年OS>90%）挑战，部分专家组推荐考虑或优先单倍体移植作为广泛AA患者甚至>40岁初始策略；研究人员认为儿童可能因加用艾曲波帕无获益可选此方案（但4 Gy全身照射长期数据需谨慎），成人更保守（年龄持续影响长期生存及供体类型），基于RACE试验三联疗法血液学应答动力学（绝大多数6甚至3个月内应答，早期死亡率极低），无前线移植明确优势者（无HLA全合同胞供体和/或>40岁）应推荐初始三联疗法，移植（甚至单倍体）作为早期救援；等待更多前线单倍体移植证据时，此建议避免患者等待数月延误治疗；同时承认IST（加不加艾曲波帕）因复发和/或髓系恶变仍可能对相当比例患者非治愈，治疗决策需考虑各时期合适选项；研究局限性：AA部分临床意义事件极晚期发生（复发数月至数年，髓系恶变多年后，10年累积10%–15%），本研究“克隆演化”极低（共3例）无组间差异（1 vs 2），遗传检测显示基线体细胞突变较常见且随时间增加无组间差异，多数无不良结局，提示AA克隆造血可能为幸存于免疫攻击的造血干/祖细胞扩增；需更长随访观察髓系恶性肿瘤累积是否增至15%，以个体化治疗；结论部分翻译：总之，艾曲波帕加入标准ATG和环孢素A免疫抑制治疗改善了未治疗再生障碍性贫血患者的所有长期结局。尽管需更长随访确认三联疗法在SAA疾病根除治疗场景中的作用，但这些数据证明，在标准IST基础上加用艾曲波帕应作为所有不符合一线造血干细胞移植条件的成人SAA患者的首选初始治疗。
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