《BioMed Research International》：Global Bibliometric and Phylogenetic Analysis of mcr-Mediated Colistin Resistance
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可移动黏菌素耐药（mobilized colistin resistance, mcr）基因的出现与传播，正在威胁黏菌素这一用于治疗多重耐药（multidrug-resistant, MDR）革兰阴性菌（Gram-negative bacteria, GNB）
可移动黏菌素耐药（mobilized colistin resistance, mcr）基因的出现与传播，正在威胁黏菌素这一用于治疗多重耐药（multidrug-resistant, MDR）革兰阴性菌（Gram-negative bacteria, GNB）的最后防线抗生素的疗效。本研究旨在：（1）对mcr相关研究格局进行文献计量学评估；（2）对所有已知mcr基因变体开展系统发育分析与元数据分析，以阐明其亲缘关系及其按来源国家、样本类型和携带菌种多样性的全球分布。文献计量学分析遵循SPAR-4-SLR方法学开展，自Scopus检索mcr相关文献，并利用R软件中的多种程序包、Datawrapper、VOSviewer工具和Biblioshiny进行分析。基因组分析基于从美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information, NCBI）获取的116条完整mcr基因序列开展。研究人员构建了邻接法（neighbor-joining, NJ）系统发育树以推断其进化关系，并对相关序列的元数据进行了分析。共有3936篇mcr相关文献符合纳入标准。自2015年发现mcr以来，至2024年该领域科研产出持续增长，反映出全球科学界的高度动员，以及鉴于其对公共卫生的重大威胁，黏菌素耐药性已被迅速置于优先研究地位。约54.15%的研究发表于Top Q1–Q2期刊，其中以《Frontiers in Microbiology》和《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》最为突出。被引频次最高的文献为Liu等于2016年发表的研究，共被引4445次。中国和印度在发文量与合作方面处于领先地位，而中国在资助方面占主导。系统发育分析揭示了10种mcr变体，且各变体分别聚为独立分支。遗传距离分析显示，大肠杆菌（Escherichia coli）可能是mcr-1–2和mcr-5变体的起源菌属，气单胞菌属（Aeromonas）可能是mcr-3的起源，莫拉菌属（Moraxella）可能是mcr-6的起源，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）可能是mcr-7的起源，鸟氨酸溶解劳特菌（Raoultella ornithinolytica）可能是mcr-8的起源，阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）可能是mcr-10的起源。然而，mcr-4和mcr-9表现出多起源特征，在大肠杆菌、沙门菌（Salmonella）和肠杆菌（Enterobacter）中的分支长度相近。mcr-1–10在多种细菌中的广泛存在，凸显出亟需采用整合性的One Health监测策略，以在全球范围内监测并减缓黏菌素耐药性的传播。
该文发表于《BioMed Research International》，围绕mcr介导的黏菌素耐药这一全球性抗菌药物耐药（antimicrobial resistance, AMR）问题，综合开展了文献计量学、元数据分析与系统发育分析，旨在从科研发展格局与基因进化传播两个层面，对mcr基因家族的分布、多样性及演化关系形成系统性认识。研究背景在于，黏菌素曾被视为治疗多重耐药革兰阴性菌感染的“最后防线”药物，但随着质粒介导的可移动黏菌素耐药基因mcr的出现和扩散，其临床价值正在显著削弱。既往研究虽已揭示mcr-1至mcr-10等多个变体的存在，也有部分研究分别从黏菌素耐药、特定病原体或特定国家范围进行了文献分析，但相关研究长期存在范围分散、时间覆盖不足、区域代表性不均及对全部mcr变体缺乏统一系统发育比较等不足。因此，开展一项兼顾全球研究产出、关键词演化、合作网络、变体分布及潜在起源宿主的综合研究，具有明显的现实意义。
研究人员首先从全球科研生态角度刻画了mcr研究领域的发展轨迹。结果显示，自2015年mcr被发现后，该主题的发文量迅速攀升，并在2022年达到531篇的峰值，整体呈显著增长趋势。这一结果表明，mcr介导的黏菌素耐药已迅速成为AMR研究中的核心议题之一。尽管近年文献被引频次随发表年份后移而下降，但这主要反映了新近发表文献的自然引文积累周期，而不代表研究热度减弱。期刊分布分析进一步表明，该领域的研究成果高度集中于少数高影响力期刊，超过一半的文献发表于Q1–Q2期刊，其中《Frontiers in Microbiology》发文量最高，而《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》总被引次数最高。Liu等发表于2016年的奠基性研究被引4445次，说明该论文在推动mcr研究爆发式增长中具有关键地位。
方法上，研究人员主要采用两大技术路径。其一，文献计量学部分基于Scopus数据库，以SPAR-4-SLR框架和PRISMA筛选流程纳入2015–2025年英文正式发表的研究论文与综述，共3936篇，并利用R、Biblioshiny、VOSviewer和Datawrapper进行趋势、关键词、合作网络及主题演化分析。其二，系统发育部分从NCBI的RefSeq中提取116条非冗余mcr完整核苷酸序列及其元数据，记录微生物名称、宿主动物、来源国家和变体信息，采用MAFFT v7.511完成序列比对，基于Jukes–Cantor替换模型和1000次bootstrap构建NJ系统发育树，并在iTOL v5中可视化。
在作者、机构、国家及资助格局方面，该研究显示mcr研究具有明显的地域集聚特征。Ruichao Li与Wang Y.为高产作者代表，中国机构占据主导地位，且中国、美国、印度、巴西和部分欧洲国家构成了主要科研合作网络。中国不仅在发文量方面占优，同时也是最主要的资助来源聚集地，国家自然科学基金委员会等中国资助机构在该领域支持力度突出。相比之下，非洲在科研产出、合作网络和基础设施层面的代表性明显不足。该结果提示，全球mcr监测与研究能力分布并不均衡，资源不足地区在基因组监测与耐药预警方面仍存在明显短板。
关键词分析反映出该领域研究重点的演变过程。早期研究更偏重机制层面的内容，如药物效应、免疫学与酶学，随后逐渐转向流行病学、药物治疗、质粒介导耐药等更具应用和公共卫生导向的主题。“colistin”“nonhuman”“antibiotic resistance”“plasmid”等词汇的高频出现，说明研究不仅聚焦临床耐药问题，也高度关注动物源与非人宿主相关传播途径，这与One Health理念高度契合。
在元数据与系统发育结果中，研究人员对mcr-1至mcr-10的全球分布进行了多维刻画。国家分布上，中国与德国表现出较高的变体多样性，其中中国涵盖mcr-1至mcr-3及mcr-7至mcr-10多个变体，德国则报告了mcr-1和mcr-3至mcr-5。所有变体中，mcr-1的国际传播范围最广，已见于欧洲、亚洲、非洲及南美多国。微生物宿主方面，共涉及12类宿主菌，大肠杆菌是最主要的携带菌，尤其与mcr-1高度相关；气单胞菌属与mcr-3联系最为紧密；肺炎克雷伯菌则与mcr-3和mcr-8相关。沙门菌可携带多种变体，包括mcr-1、mcr-4、mcr-5和mcr-9，显示出较宽的宿主适应性。时间分布方面，mcr基因可追溯至2001年的样本，其中最早检出的变体为mcr-2；而mcr-1则呈现最广泛、持续的年代分布。样本来源方面，mcr-1、mcr-3和mcr-4分布于最广泛的样本类型中，人源和猪源样本最为常见，提示临床和畜牧环境是关键储库；同时，河水、污水和排放物等环境样本中也频繁检出mcr-3和mcr-8，说明水环境在耐药传播中具有重要作用。
系统发育分析结果是该研究的重要核心。NJ树显示10种mcr变体各自形成清晰、独立的聚类，提示它们具有相对独立的进化轨迹。其中mcr-1和mcr-3形成最大的分支簇，mcr-3与中国和德国水环境中的气单胞菌属关联显著；mcr-4和mcr-5虽分支较小，但在阴沟肠杆菌、大肠杆菌和霍乱弧菌（Vibrio cholerae）中形成稳定聚类；mcr-8、mcr-9和mcr-10则构成独立簇群，主要与欧洲和亚洲临床样本中的R. ornithinolytica、E. coli和E. cloacae相关，且mcr-9与mcr-10位于系统树基部。基于分支长度的推断显示，大肠杆菌可能是mcr-1、mcr-2和mcr-5的潜在祖先宿主，气单胞菌属可能是mcr-3的起源宿主，莫拉菌属可能对应mcr-6，肺炎克雷伯菌可能对应mcr-7，R. ornithinolytica可能对应mcr-8，E. cloacae可能对应mcr-10。相比之下，mcr-4和mcr-9在大肠杆菌、沙门菌和肠杆菌之间具有相近的分支长度，提示其形成过程可能涉及肠杆菌科（Enterobacteriaceae）内部的基因交换。
结果部分可按原文小标题概括如下。3.1.1“Study Trajectory Since 2015 and Their Yearly Citations”显示，mcr研究自2015年后快速增长，2022年达到发文高峰，提示该领域已成为AMR研究热点。3.1.2“Journal Destinations for the Top 30 Articles on mcr and Most Cited Articles”表明，研究成果主要集中发表于高分区期刊，且早期奠基性论文在学术影响力方面占据绝对优势。3.1.3“Most Prolific Authors and Their Affiliations and Collaboration Network”显示，中国在作者产出、机构集聚和国际合作网络中处于核心位置。3.1.4“Most Prolific Funders of mcr Research Globally”说明中国资助机构主导该领域经费支持格局。3.1.5“Keyword Analyses”表明研究主题已由基础机制逐步转向流行病学和One Health相关方向。3.2“Meta-Analyses and Phylogenetic Analysis of mcr-1–10”则通过国家、宿主菌、年份、样本来源和系统树综合说明，mcr变体在全球不同生态位间广泛传播，且不同变体存在差异化的宿主关联和可能起源。
讨论部分主要强调三点。其一，mcr研究在全球范围内快速扩张，说明黏菌素耐药的公共卫生威胁已获得高度关注，但全球研究与监测能力分布不均，尤其非洲代表性不足。其二，mcr不仅广泛存在于临床菌株，也在动物、食品和环境体系中循环传播，支持以One Health框架统筹临床、兽医和环境监测的必要性。其三，系统发育证据支持不同mcr变体具有相对独立的进化来源与宿主偏好，同时也显示部分变体可能经历了跨宿主、跨生态位的基因交换与传播。研究同时指出，环境储库、mcr与其他耐药决定子共选择和共传播机制、以及标准化跨部门数据整合，仍是未来需要补足的关键空白。
结论部分可译为：本研究开展了整合性的文献计量学、元数据与系统发育分析，以全面认识mcr基因变体的分布、多样性与进化特征。文献计量学结果表明，自2016年首次报道以来，mcr相关研究迅速扩展。中国和德国既是研究热点也是检出热点，反映出其较强的机构能力以及畜牧生产中较高强度的抗生素使用。研究还表明，作者倾向于将成果发表于少数高影响力期刊。系统发育分析显示，不同mcr变体形成清晰聚类，提示其具有独立进化路径。mcr-1具有最广的宿主范围和地理分布，主要见于大肠杆菌；mcr-3则在水环境中占优势，提示环境储库可能是关键传播途径。分支长度分析提示，大肠杆菌、气单胞菌属和克雷伯菌属（Klebsiella）可能是若干mcr变体的祖先宿主，进一步支持其在AMR基因传播中的作用。总体而言，虽然研究格局已取得进展，但关键空白仍然存在，尤其是非洲等代表性不足地区的监测研究有限，薄弱的基因组基础设施限制了mcr变体的检出；废水、土壤和水生生态系统等环境储库虽已知参与AMR传播，但仍缺乏充分研究。此外，mcr与其他耐药决定子包括碳青霉烯酶的共选择与共传播机制、mcr变体在临床与非临床环境中的进化驱动因素及适应代价，均尚未得到充分阐明。跨部门数据整合标准化不足，也限制了One Health监测的潜力。鉴于mcr介导耐药已广泛分布于多样样本与宿主中，未来研究应优先开展基于基因组学和宏基因组学（metagenomics）的纵向、多部门监测，以改进检出与防控。因此，采用整合宏基因组学和/或基因组学、生态学及流行病学数据的One Health监测策略，对于减缓黏菌素耐药基因持续传播至关重要。
