综述：非侵入性脑刺激治疗偏头痛的疗效和可接受性比较：系统评价和随机对照试验的网络荟萃分析

《Brain and Behavior》：Comparative Efficacy and Acceptability of Noninvasive Brain Stimulation for Migraine: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

　　

目的：本网络荟萃分析（NMA）旨在比较和排序不同非侵入性脑刺激（NIBS）技术治疗成人偏头痛的疗效和可接受性。方法：研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov，检索截止至2025年10月13日，纳入成人偏头痛患者的随机对照试验（RCT）。主要结局指标为每月偏头痛天数（MMD）的变化和脱落率，采用随机效应模型进行分析。异质性通过I²评估，偏倚风险（RoB）采用Cochrane RoB 2工具评估，证据质量采用推荐意见分级评估、制定与评价（GRADE）标准评估。结果：本NMA整合了28项RCT的数据，共纳入1920名参与者。在评估的干预措施中，针对初级视觉皮层（V1）的阳极经颅直流电刺激（tDCS）方案——Oz–Cz导联的视觉皮层tDCS（VC-tDCS-OzCz）——在减少MMD方面排名最高（均值差[MD] = ?1.75；95% CI：?3.37至?0.13；累积排序曲线下面积[SUCRA]：83.5%）。在可接受性方面，仅经皮枕神经刺激（tONS）与假刺激相比显著降低了脱落率（风险比[RR] = 0.36，95% CI：0.16–0.82）。结论：在评估的干预措施中，VC-tDCS-OzCz在减少MMD方面显示出最大的效应值。然而，这些发现基于主要为中低质量的证据（GRADE）、显著的异质性以及稀疏的网络结构；需要通过充分把握度、方案标准化的试验进行确认。

**1 背景**
偏头痛是一种原发性神经血管疾病，特征为反复发作的单侧、搏动性、中重度头痛，常伴恶心、呕吐、畏光、畏声等症状，甚至包括单侧感觉异常或嗅觉改变等复杂神经功能紊乱。全球范围内，偏头痛是第二大致残原因，占神经系统疾病所致残疾的16.3%。其病理生理机制涉及中枢和周围神经系统，关键机制包括外周和中枢敏化、习惯化减弱、丘脑皮质节律失常以及皮质过度兴奋。尽管预防性治疗已靶向降钙素基因相关肽（CGRP）通路，但这类药物主要在周围起作用，对中枢驱动机制的患者疗效有限，且存在不良反应和耐受性问题，易导致药物过度使用性头痛（MOH）。在此背景下，神经调控（包括非侵入性、微创性和手术方法）成为一种有价值的替代方案。非侵入性脑刺激（NIBS）技术主要分为两类：中枢刺激（如经颅直流电刺激[tDCS]和重复经颅磁刺激[rTMS]）和周围刺激（如非侵入性迷走神经刺激[nVNS]、经皮电神经刺激[TENS]、经皮枕神经刺激[tONS]和眶上经皮刺激[STS]）。tDCS通过头皮电极施加微弱直流电调节皮质兴奋性，诱导长时程增强（LTP）样突触可塑性变化；rTMS则利用短暂高强磁脉冲经颅诱导电流，引起局部神经元去极化并改变皮质兴奋性。尽管证据表明NIBS安全且有效，但最佳方案尚不明确。现有研究探索了多种刺激靶点和参数，结果常相互矛盾，且缺乏直接比较。因此，急需一项全面的定量评价来评估不同NIBS方案的相对疗效。尽管Cheng等人（2022）的网络荟萃分析（NMA）提供了初步证据，但文献检索截至2021年6月，忽略了之后发表的重要RCT，且评估结局指标有限。本研究旨在进行更新且更全面的NMA，纳入最新RCT并扩展评估结局（如生活质量），为临床决策和指南更新提供更稳健的证据基础。

**2 方法**
**2.1 检索策略与研究注册**
研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library及ClinicalTrials.gov灰色文献，检索时间从建库至2025年10月13日。具体检索词见Table S2。同时手动检索综述和配对荟萃分析以获取可能合格的研究。检索策略结合MeSH术语、自由词和偏头痛、头痛以及非侵入性电刺激的过滤器，使用布尔运算符（AND/OR）组合。本NMA按照系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA-NMA）声明报告，并在PROSPERO数据库注册。

**2.2 纳入与排除标准**
纳入标准采用PICOS框架：人群（P）为年龄≥18岁、根据国际头痛疾病分类（ICHD-II或ICHD-III beta版）诊断为偏头痛的成人患者，包括发作性偏头痛（EM）、慢性偏头痛（CM）或两者混合，伴或不伴先兆，无性别种族限制；干预（I）为任何NIBS技术；对照（C）为假刺激或不同NIBS方案比较；结局（O）需报告至少一项预设结局（主要：MMD变化、可接受性[全因脱落率]；次要：疼痛强度[视觉模拟量表VAS]、发作频率、发作持续时间、镇痛药使用、头痛影响测试-6（HIT-6）评分、应答率[≥50%偏头痛频率减少]、不良事件[AE]）；研究设计（S）为RCT。排除标准包括：未确认偏头痛诊断或混合头痛类型、数据不足、非随机设计、存在混杂联合干预、非全文发表（如会议摘要、评论、病例报告、指南、重复发表）及非英文文献。

**2.3 主要与次要结局指标**
主要结局为MMD变化和可接受性（脱落率），定义为研究完成前因任何原因退出参与者的比例。次要结局包括疼痛强度（VAS，0-10分）、发作频率、持续时间、镇痛药使用、HIT-6评分、应答率（≥50%偏头痛频率减少）及AE（至少报告一次AE的患者比例）。所有结局基于患者自我报告，主要记录在头痛日记中。

**2.4 数据提取**
文献筛选、数据提取和偏倚风险（RoB）评估由两名评审员独立完成，分歧通过共识或第三方裁决解决。数据提取使用预设计的Excel模板，包括研究信息、基线特征、诊断标准、偏头痛类型、治疗和随访持续时间、刺激参数、干预细节及主要结局指标。所有数据直接来自已发表文献，未向原作者索要额外数据。

**2.5 节点定义与治疗方案**
本NMA中，每种干预定义为三个核心要素的独特组合：刺激方式（如tDCS、rTMS）、刺激靶点（如初级运动皮层[M1]、背外侧前额叶皮层[DLPFC]、视觉皮层[VC]）及关键区分参数（tDCS主要为极性[阳极 vs. 阴极]，rTMS主要为频率[高频≥5 Hz，低频≤1 Hz]）。

**2.6 偏倚风险评估**
两名评审员独立使用Cochrane RoB 2.0工具评估偏倚风险，覆盖五个领域：随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量、报告结果选择性。每个领域评为“低风险”、“有一定担忧”或“高风险”，并得出总体判断。鉴于神经刺激试验中盲法固有的挑战，缺乏参与者或人员盲法本身不导致相关领域“高风险”判断。

**2.7 质量评估**
采用推荐意见分级评估、制定与评价（GRADE）方法评估每个结局的证据确定性，涵盖偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚五个领域，分为高、中、低、极低四个等级。两名评审员独立使用GRADEpro软件评估，分歧通过讨论或第三方裁决解决。

**2.8 传递性评估**
传递性是NMA的核心假设。研究人员评估了潜在效应修饰因子（偏头痛亚型、治疗持续时间、随访长度、刺激参数、RoB）在不同治疗节点间的分布，节点级总结见Table S4。

**2.9 数据分析**
本NMA在频率学框架下使用STATA 17.0软件进行。首先构建证据网络图，确认所有干预与假刺激形成单一连接网络。采用随机效应模型。连续结局效应量为均值差（MD）或标准化MD的Hedges' g，二分类结局（脱落率、应答率、AE）使用风险比（RR）及95%置信区间（CI）。当研究报道多个时间点时，提取原始试验主要终点数据；若未指定，则选择治疗结束时间点。所有效应量展示95% CI，二分类结局零事件时进行0.5连续性校正。统计检验为双侧，p<0.05为显著。异质性通过I²量化，≥50%视为实质性异质性。计算95%预测区间。采用节点分割法检测局部不一致性，采用设计×治疗交互作用模型评估全局不一致性。使用累积排序曲线下面积（SUCRA）值对干预措施排序。通过比较校正漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。敏感性分析通过排除低方法学质量或高异质性研究进行。

**3 结果**
**3.1 文献检索与研究特征**
初始检索获得4145条记录，筛选后最终纳入28项RCT，共1920名参与者随机化，其中131人（6.8%）退出。女性占70.1%，平均年龄22-54.5岁。纳入试验评估了24种不同的NIBS方案，最常见的是tDCS（12项，n=525）、TMS（7项，n=401）和VNS（5项，n=629），其他包括经皮乳突电刺激（PMES）、STS和tONS。所有试验均符合ICHD诊断标准，人群包括CM（12项）、EM（11项）和混合人群（5项）。治疗周期3天至12周，随访4-48周。24个活跃治疗节点中，18个仅由单篇RCT支持（k=1），Hf-rTMS-LDLPFC（k=5）、a-tDCS-M1-C3（k=4）等有多个研究支持。

**3.2 主要结局：MMD变化**
在评估的11种干预措施中，仅VC-tDCS-OzCz与对照组相比显著减少MMD（MD = ?1.75；95% CI：?3.37至?0.13）。SUCRA排序显示VC-tDCS-OzCz最有效（83.5%），其次为STS-Afz（62.4%）和a-tDCS-C3+c-tDCS-FP2（61.2%），但后两者未达统计学显著性。敏感性分析排除高RoB研究后，VC-tDCS-OzCz的效应估计值大小相似但不再显著（MD = ?1.78；95% CI：?3.71至0.14），表明方法学质量对疗效估计精度有影响。VC-tDCS-OzCz与假刺激的95%预测区间为?5.00至1.50，跨越无效线。

**3.3 主要结局：脱落率降低**
在评估脱落率的11种干预措施中，仅tONS（tONS-2/100 Hz；RR = 0.36，95% CI：0.16–0.82）显著降低脱落率。sTMS（RR = 2.33）、a-tDCS-M1-C3（RR = 2.02）和Hf-rTMS-LDLPFC（RR = 1.22）的脱落率高于假刺激组。SUCRA排序中，VC-tDCS-OzCz和tONS-2/100 Hz排名最高，但仅tONS-2/100 Hz的减少有统计学意义。

**3.4 次要结局：疼痛强度、发作频率和镇痛药使用**
评估疼痛强度的15种干预措施均未达统计学显著性，SUCRA排序中低频rTMS（Lf-rTMS-Cz）最优（89.6%）。评估发作频率的8种干预措施中，PMES（MD = ?1.49，95% CI：?3.32至0.33）和a-tDCS-M1-C3（MD = ?1.38，95% CI：?3.20至0.44）在数值上减少更大，但未达显著性，PMES SUCRA最高（83.0%）。对于镇痛药使用（12种干预），a-tDCS-M1-C3（阳极C3，阴极Fp2）和双侧nVNS（Bi-nVNS）显著减少药物使用（MD分别为?0.93和?0.66），SUCRA排名分别为95.8%和89.7%。敏感性分析中，部分最初非显著的结果（如STS-Afz和PMES对疼痛强度）变得显著。

**3.5 次要结局：持续时间、HIT-6、应答率和不良事件**
评估偏头痛持续时间的10种干预措施中，仅c-M1-tDCS-C4显著缩短持续时间（MD = ?1.34，95% CI：?2.25至?0.43），SUCRA最高（94.7%）。评估HIT-6评分的7种干预措施中，c-tDCS-C4（阴极tDCS于右侧M1）可能最有效（MD = ?0.86，95% CI：?1.60至?0.12）。应答率方面，PMES和STS-Afz显著优于对照组。安全性方面，仅Hf-rTMS-LDLPFC的AE风险显著升高（RR = 2.57，95% CI：1.05–6.29），其他干预无显著差异。敏感性分析验证了结果稳健性。

**3.6 偏倚风险、发表偏倚、不一致性与证据质量**
28项研究中，6项低RoB（21.4%），19项（67.9%）有一定担忧，3项（10.7%）高RoB，主要源于结局数据不完整。发表偏倚评估未发现显著小样本效应。全局和局部不一致性检验均无显著差异（p>0.05）。GRADE评估显示，主要结局证据确定性多为中低等。MMD的异质性I²=71.3%，疼痛强度I²=94.7%，其他结局异质性可忽略。

**4 讨论**
本研究通过NMA比较了28项RCT中多种NIBS技术的疗效和可接受性。主要发现是VC-tDCS-OzCz在减少MMD方面最有效，但证据确定性低，来源于单篇小样本试验，可重复性不确定。VC-tDCS-OzCz的MMD减少1.75天，相当于基线4-8天（EM）的22%-44%，符合最小临床重要差异（MCID）范围，但相比CGRP单克隆抗体（-1.5至-2.5天）仍较适中。尽管SUCRA值最高，但95% CI接近无效线，预测区间跨越无效线，证据低确定性，需谨慎解读。其他tDCS方案未显著减少MMD，强调tDCS效应的方案特异性。在可接受性方面，绝大多数NIBS方案脱落率与对照组无差异，表明耐受性良好。除Hf-rTMS-LDLPFC外，其他干预AE风险无显著增加。PMES在应答率方面表现突出（RR=4.46）。敏感性分析显示许多NIBS方案的疗效评估存在不稳定性，方法学质量是决定性因素。当前研究面临的核心挑战是治疗方案的异质性，包括刺激靶点、极性、参数等。未来方向包括神经调控与药物联合治疗、标准化方案、以及多中心直接比较试验。

**4.1 局限性**
本研究存在以下局限：一、分析结果存在显著统计异质性，可能源于基线特征、刺激参数和统计调整方法的差异。二、原研究样本量小、随访期短，限制了亚组分析和长期效应评估。三、神经调控试验中盲法困难，主动刺激常引起皮肤感觉，可能导致破盲，增加偏倚风险。四、NMA严重依赖间接比较。五、不同研究治疗时长（3天至12周）和随访长度（4-48周）存在显著差异，尽管预设时间点选择规则增强一致性，但未能完全消除潜在混淆。六、网络结构稀疏（24个活跃节点中18个k=1），无法通过元回归或亚组分析正式探索效应修饰因子，异质性来源仍不确定。未来RCT应采用标准化方案，预设核心结局时间点，并延长随访。

**5 结论**
在评估的干预措施中，VC-tDCS-OzCz在减少MMD方面显示出最大点估计值（MD = ?1.75；95% CI：?3.37至?0.13）并获得最高SUCRA排序（83.5%）。然而，鉴于证据确定性低（GRADE）、95%预测区间跨越无效线、稀疏网络结构以及未解决的传递性问题，该发现需谨慎解读。目前证据不足以支持其作为一线预防性治疗推荐，需在确认性试验中进行进一步研究，需要充分把握度、标准化方案、延长随访和直接头对头比较的RCT。