慢性肾脏病妊娠期膳食硝酸盐补充的随机试验（ORCHARD-BEET）

《Kidney International Reports》：Randomised Trial of Dietary Nitrate Supplementation in CKD Pregnancy (ORCHARD-BEET)

　　

摘要
引言：近半数患有中度至重度慢性肾脏病（CKD）的孕妇在分娩后12个月内需要透析或丧失≥25%的肾功能，且新生儿并发症发生率较高。目前尚无针对性方法改善母体结局。
方法：研究人员在英国8个中心将妊娠期G2-G5期CKD（孕周<25周）的孕妇随机分配至标准治疗组或每日饮用甜菜根汁（膳食硝酸盐400mg）组，研究基于观察性队列进行。排除标准包括已接受透析、年龄<18岁、胎儿重大先天性异常、多胎妊娠及甜菜根过敏。主要结局为每个中心每月招募率。次要结局包括可行性指标以及母体和胎儿/新生儿临床及安全性事件。
结果：共108名参与者被随机分配（每组54人）；总体平均招募率为1.01人/中心/月（标准差0.90）。接受膳食硝酸盐且孕前估算肾小球滤过率（eGFR）<45ml/min/1.73m²的孕妇产后中位肌酐浓度倾向于低于标准治疗组（6周：肌酐176μmol/L（四分位数间距165,194）对比226μmol/L（四分位数间距169,296），p=0.23；6个月：肌酐173μmol/L（四分位数间距152,175）对比216μmol/L（四分位数间距149,295），p=0.18）。膳食硝酸盐组新生儿入住新生儿病房或新生儿重症监护病房的比例也倾向于低于标准治疗组（7/30（23.3%）对比21/53（39.6%），p=0.13）。膳食硝酸盐组有7名孕妇（23.3%）发生11次严重不良事件（SAE），而标准治疗组有27名孕妇（50.9%）发生53次SAE（p=0.02）。事后分析显示，膳食硝酸盐组在妊娠期间服用任何降压药物的参与者较少（11/30（36.7%）对比35/53（66.0%），p=0.01）。
结论：研究人员成功在伴有CKD的孕妇中开展了一项多中心干预性研究，提示对母体肾脏和新生儿有益。需要更大样本的随机对照试验进一步验证疗效。

**论文解读：膳食硝酸盐补充对慢性肾脏病妊娠的随机试验（ORCHARD-BEET）**

**研究背景与问题**

慢性肾脏病（CKD）在全球范围内日益常见，2026年患病率预计达14.6%，其中妊娠合并CKD虽罕见（估计患病率0.2%-6%），但随糖尿病、肥胖、高血压及女性推迟首次妊娠等因素而增加。CKD妊娠显著增加母体和胎儿不良结局风险，包括子痫前期、早产、胎儿生长受限及妊娠相关CKD进展。既往研究显示，G3-G5期CKD孕妇有46%的概率在妊娠期或产后12个月内丢失超过25%的孕前估算肾小球滤过率（eGFR）或需肾脏替代治疗。然而，过去20年间缺乏针对性的干预措施来预防或治疗这一进展，且肾保护药物如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）因胎儿安全性问题在妊娠期和哺乳期禁用。因此，亟需安全、经济、可及的策略来预防妊娠相关的肾脏病进展。

一氧化氮（NO）介导妊娠期血流动力学适应，包括增加肾脏血流量，而CKD患者NO合成受损且抑制剂（如不对称二甲基精氨酸）浓度升高，导致NO缺乏。通过膳食硝酸盐（经硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径）补充NO，已显示在CKD和非CKD人群中具有多重心脏和肾脏获益，包括延缓CKD进展、减少急性肾损伤（AKI）、降低血压和动脉粥样硬化。甜菜根汁富含膳食硝酸盐，在无CKD妊娠中已证实耐受性良好且无安全顾虑。基于此，研究人员假设通过甜菜根汁补充膳食硝酸盐可能是一种安全且可接受的方法，以恢复CKD孕妇的血流动力学适应，改善母体和胎儿/新生儿结局。该可行性研究旨在检验CKD孕妇是否愿意参与多中心干预研究，评估招募率，并为后续充分把握度的疗效试验提供依据。论文发表在《Kidney International Reports》。

**主要技术方法**

该研究为一项多中心、随机对照可行性试验（ORCHARD-BEET），采用试验嵌套于队列（TWiC）设计，于2020年2月至2024年4月在英国8个三级医院进行。参与者来自ORCHARD观察性队列的常规产前检查，符合条件者（CKD G2-G5期、单胎妊娠、孕周<25周）按1:1随机分配至膳食硝酸盐组（每日70ml甜菜根汁，含膳食硝酸盐400mg，从12周后或同意起至分娩）或标准治疗组。排除标准包括多胎妊娠、已接受透析、已知重大胎儿异常、年龄<18岁及甜菜根过敏。主要结局为每月每个中心的招募率；次要结局包括母体肾脏、产科和新生儿临床结局、干预的可接受性及不良事件。样本量目标为至少114名参与者，考虑8%脱落率，最终至少105名。统计分析采用改良意向治疗（mITT）原则。

**研究结果**

**1. 招募率与基线特征**
研究人员在31个月内（因COVID-19暂停6个月）共招募108名参与者（每组54人），总体平均招募率为1.01人/中心/月（标准差0.90）。膳食硝酸盐组30人（55.5%）同意参与，标准治疗组53人（98.1%）。基线特征显示，膳食硝酸盐组慢性高血压病史比例较低（43.3% vs 58.5%，p=0.18），黑人种族比例较低，但其他变量（包括孕前eGFR）无显著差异。

**2. 母体肾脏结局**
总体来看，两组产后6周和6个月肾功能无显著差异。但分层分析显示，孕前eGFR<45ml/min/1.73m²的参与者中，膳食硝酸盐组产后中位肌酐浓度低于标准治疗组（6周：176μmol/L vs 226μmol/L，p=0.23；6个月：173μmol/L vs 216μmol/L，p=0.18）。最高肌酐水平（基线至产后6周）也较低（114μmol/L vs 127μmol/L，p=0.40）。仅1名标准治疗组参与者分娩前开始血液透析，膳食硝酸盐组无。

**3. 产科与新生儿结局**
两组活产率均高（98.8%），但膳食硝酸盐组新生儿入住新生儿重症监护病房（NICU/新生儿病房）比例较低（23.3% vs 39.6%，p=0.13），中位出生体重较高（3060g vs 2750g，p=0.68），但未达统计学意义。早产率、分娩方式等无显著差异。因母体高血压或子痫前期计划分娩的比例在膳食硝酸盐组较低（16.7% vs 28.3%，p=0.24）。

**4. 不良事件**
膳食硝酸盐组严重不良事件（SAE）发生率显著低于标准治疗组（23.3% vs 50.9%，p=0.02），且无干预相关SAE。各组均无高钾血症（>6.0mmol/L）或症状性低血压事件。按eGFR分层后，eGFR≥45ml/min/1.73m²的参与者中，膳食硝酸盐组不良事件率显著低于标准治疗组（0.75/人 vs 1.50/人，p=0.0076）。

**5. 血压与降压药物使用**
膳食硝酸盐组最高收缩压和舒张压均低于标准治疗组（143.0 vs 149.5 mmHg，p=0.11；91.3 vs 95.0 mmHg，p=0.18）。事后分析显示，膳食硝酸盐组妊娠期间使用任何降压药物的比例显著降低（36.7% vs 66.0%，p=0.0097），尤其在不合并慢性高血压的参与者中（5.9% vs 36.4%，p=0.025）。

**6. 可接受性与依从性**
在24名完成问卷的参与者中，仅20.8%表示喜欢饮用甜菜根汁，但62.5%表示会再次在妊娠中饮用，70.8%会推荐给其他CKD孕妇。依从性数据：29.2%无漏服，41.7%漏服1-20次，20.8%漏服超过20次，8.3%完全停用。

**讨论与结论**

**讨论总结**：该可行性研究证实，在CKD孕妇中开展干预性试验是可行的，招募率为1.01人/中心/月，为未来试验设计提供依据。未观察到膳食硝酸盐相关的安全性信号（包括先天性异常、高钾血症或症状性低血压）。膳食硝酸盐组所有不良事件（SAE、非SAE及重要医学事件）发生率均低于标准治疗组，且降压药物使用比例更低，血压和NICU入住率呈下降趋势，尤其对孕前eGFR<45ml/min/1.73m²的参与者，产后肌酐浓度更低。该研究是30年来唯一针对CKD孕妇的靶向干预试验，与既往观察性队列一致，且完成率（76.8%）高于其他高危妊娠研究。然而，存在局限性：干预组中社会经济弱势群体和少数族裔代表性不足；COVID-19大流行限制了口腔微生物组等机制研究；干预组样本量小；慢性高血压和种族分布差异可能影响结果。未来需在充分把握度的试验中评估，并纳入更多元化人群。

**研究结论**：研究人员成功招募了高风险CKD孕妇参与一项靶向干预研究，自1995年以来尚属首次。两组平均孕周和活产率均高，且无安全性信号。与标准治疗相比，接受膳食硝酸盐的孕妇SAE和降压药物使用率显著降低，并倾向有更高的平均出生体重、更低的NICU入住率、更低的血压及产后肌酐浓度（尤其eGFR较低者）。这些新发现提示膳食硝酸盐对母体和婴儿均有潜在获益，尤对更严重肾脏病者，但需在充分把握度试验中验证。在医疗资源有限的环境中，其影响可能更大，未来研究应纳入更广泛的医疗体系和种族多样性。