《Kidney International Supplements》：IgA nephropathy management: what does the future hold?
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对IgA肾病（IgAN）发病机制认识的加深，推动了针对该疾病的新型研究药物的开发。早期治疗获益替代标志物的识别促进了这些新疗法的监管批准。多项已完成试验的大量数据涌现，促使近期修订了改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）关于IgAN的指南。两种药物已在某些地区完
对IgA肾病（IgAN）发病机制认识的加深，推动了针对该疾病的新型研究药物的开发。早期治疗获益替代标志物的识别促进了这些新疗法的监管批准。多项已完成试验的大量数据涌现，促使近期修订了改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）关于IgAN的指南。两种药物已在某些地区完全获批用于IgAN患者：Nefecon（一种口服靶向释放布地奈德制剂）和sparsentan（一种双重内皮素A和血管紧张素II受体拮抗剂）。Iptacopan和atrasentan基于蛋白尿数据获得有条件批准；一旦获得肾功能数据，将评估完全批准。随着未来IgAN治疗武器的可能扩展，IgAN管理很可能采用双重方法，针对半乳糖缺陷型IgA1（galactose-deficient IgA1）的过度产生和致病性免疫复合物沉积的下游后果，同时考虑针对常见非疾病特异性持续肾单位丢失的支持性策略。针对不同致病机制或“打击”（即IgAN和慢性肾脏病（CKD）进展中涉及的血液动力学、免疫、半乳糖缺陷型IgA1生成、炎症和纤维化过程）的不同类别药物的联合治疗，可能成为慢性肾脏病的新标准治疗。为了改善IgAN患者的个体化治疗，需要进一步研究以识别和验证用于诊断、预后、治疗选择和监测反应的非侵入性生物标志物。
临床指南
改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布IgAN管理的关键临床指南，旨在通过循证建议改善患者预后。指南基于结构化评估系统，包括公开咨询过程，并强调国际可及性。然而，指南可能因依赖临床试验人群而难以适应个体患者需求，且更新滞后于证据发表。2021年KDIGO指南因缺乏疾病特异性治疗数据，重点在于优化支持治疗，包括血压管理和蛋白尿控制，并弱推荐使用糖皮质激素（glucocorticoid）治疗高风险患者，但因其毒性风险仅为“建议”。2025年更新版指南纳入了大量新证据，包括Nefecon、sparsentan、iptacopan和atrasentan等药物获批，这些基于全球多中心3期随机对照试验（RCT）数据。指南建议所有IgAN患者考虑参与临床试验，并强调同时处理免疫致病驱动和肾单位丢失的通用反应，例如使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）或sparsentan。Nefecon被推荐为优于系统性糖皮质激素的选择，但需更多真实世界数据来指导不同情况下的治疗选择。
新兴治疗格局
针对IgAN的新治疗策略聚焦于免疫和非免疫疗法，靶向多种通路。免疫疗法中，研究包括选择性或联合抑制增殖诱导配体（APRIL）和B细胞活化因子（BAFF）的药物（如atacicept、sibeprenlimab、telitacicept），以及抗CD38（cluster of differentiation 38）的B细胞耗竭剂（如felzartamab、mezagitamab），以验证致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）由浆细胞或浆母细胞产生的假说。补体抑制剂方面，靶向替代通路（如iptacopan、sefaxersen、pegcetacoplan）和终末通路（如ravulizumab）的早期结果令人鼓舞，但需完整RCT数据评估疗效和区分不同水平补体抑制的影响。非免疫疗法如内皮素受体拮抗剂（atrasentan、SC0062）可能有助于管理IgAN诱导的肾损伤后果。这些药物已在2期或3期临床试验中显示蛋白尿减少，部分还减缓肾功能下降，但多数免疫疗法伴有总免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平下降。高度靶向疗法未能获批可能源于无法识别个体中最重要的疾病通路，需要结合生物标志物进行个体化治疗。
以患者为中心的护理
将试验数据应用于临床实践具有挑战性，因RCT严格纳入排除标准。2025年KDIGO指南强调匹配个体患者与试验人群的临床进展风险，但患者临床和人口学特征对治疗方案的适用性影响尚待探索。患者的遗传背景和环境可能影响IgAN易感性和进展风险，例如东亚人群风险位点多于欧洲人群，且南亚患者表现更侵袭性表型。祖先也可能影响治疗反应，如扁桃体切除术在太平洋亚洲人群中发现改善肾脏生存，但在欧洲患者中无明显关联；霉酚酸酯（mycophenolate）的疗效在东亚和非亚洲人群中结果不一，仅东亚人群获益。这些研究提示不应忽视不同人群的独特特征，需进一步评估多样化人群中的治疗选择。
IgAN生物标志物的未满足需求
IgAN疾病进展的临床标志物包括高血压、估算肾小球滤过率（eGFR）下降、持续性蛋白尿和组织病理学病变。牛津MEST-C（系膜细胞增多、毛细血管内细胞增多、节段性肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化、新月体）分类系统是良好的预后标志物，国际IgAN预测工具结合MEST-C评分与人口学和临床参数，可提供诊断后7年内eGFR下降50%或终末期肾病的个体化风险。近期证据提示MEST-C评分与治疗效果相关，病理发现可能反映生物学过程，有助于区分个体化治疗。例如，高补体沉积的活检提示患者可能对靶向补体系统的药物有反应。但因临床试验中患者活检往往在试验前数年进行，需非侵入性生物标志物来指导治疗选择。
IgAN中未解答的问题和未满足的需求
IgAN患者的最佳治疗方案：治疗持续时间尚不明确，长期随访显示蛋白尿在初始治疗完成后复发。TESTING试验中，口服甲泼尼龙治疗6-8个月后蛋白尿减少，但36个月后不再明显，而肾脏生存获益仍持续。NefIgArd开放标签扩展研究显示，9个月Nefecon治疗后可观察类似获益，提示序贯治疗可能有益。所有现有治疗均需更长期疗效和安全性数据。
新药蛋白尿减少机制的重要性：虽然蛋白尿与肾脏结局相关，且被美国食品药品监督管理局（FDA）视为“合理可能”的替代终点，但蛋白尿变化可归因于免疫致病通路修饰、血液动力学改变或肾小球硬化及间质纤维化影响。最直接作用于免疫复合物形成和肾小球炎症的治疗可能产生最持久的临床意义，但需进一步研究蛋白尿缓解持续时间及如何优先组合支持性和免疫学策略。
不同临床阶段的治疗管理：即使接受新药治疗的患者，eGFR下降仍可能高于一般CKD或健康人群，需在早期阶段实施策略以延缓进展。最佳疾病修饰策略的序贯尚待明确，高风险患者可能更适合早期启动强效治疗。对于晚期CKD（eGFR<30 ml/min per 1.73 m
2）患者，数据有限，需进一步研究现有治疗在晚期疾病中的影响，尤其是纤维化和瘢痕可能难以逆转。
未满足需求最大的特定IgAN人群：儿童IgAN患者发病率较低，但所有大型RCT均仅纳入成人，仅一项2期试验（EPPIK）正在招募儿童患者评估sparsentan。肾移植后IgAN复发是另一未满足需求，尽管早期移植物功能良好，但临床复发影响移植物存活，这些患者大多被排除在近期试验外。此外，IgA血管炎或快速进展型IgAN尚无获批靶向治疗。
未来药物的可及性：新药获批后，可及性在IgAN高负担国家尤为重要。成本效益分析数据（如Nefecon在美国的模型）显示治疗可节省医疗成本并改善健康状态，但仅靠成本效益研究不足以应对全球IgAN所致的肾衰竭负担。需努力确保多靶点治疗策略在资源有限国家和/或公共资助医疗系统中的公平可及。
结论
鉴于IgAN治疗格局的快速变化，当前和未来指南将迅速演变以反映新药可用性。在指南演变中，应重视个体化患者护理，考虑病史、个人情况和偏好，并让患者参与共同决策。需进一步研究识别最可能从特定治疗中获益的患者，可能需结合人口学、临床特征、组织学、生物标志物和其他验证性预后标志物。还需深入理解IgAN管理的多个方面，如治疗选择与最佳持续时间、周期性或维持治疗、联合治疗的安全性，以及儿童等特定人群的疗效和安全性。尽管药物开发和额外研究需大量成本，但需持续努力改善患者护理并确保新药广泛可及。
