《Kidney International Supplements》：IgA nephropathy: an overview of the disease, its pathophysiology, and involvement of the gut-kidney axis
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IgA肾病是全世界最常见的原发性肾小球疾病。其发病率和患病率差异很大，据估计，成人和儿童的年发病率从每年每10万人0.06到10.5不等。IgA肾病是导致进展性肾脏疾病的重要原因，会导致很大一部分患者出现肾衰竭，并与广泛的临床症状相关，从而负面影响生活质量。尽
IgA肾病是全世界最常见的原发性肾小球疾病。其发病率和患病率差异很大，据估计，成人和儿童的年发病率从每年每10万人0.06到10.5不等。IgA肾病是导致进展性肾脏疾病的重要原因，会导致很大一部分患者出现肾衰竭，并与广泛的临床症状相关，从而负面影响生活质量。尽管IgA肾病的后果表现在肾脏，但多条证据表明肠道在IgA肾病的发病机制中起着主要作用，包括识别IgA肾病风险基因座的全基因组关联研究(GWASs)，这些基因座编码的基因与黏膜免疫、肠道上皮屏障维持和炎症性肠病相关。对潜在疾病发病机制的进一步了解促成了多打击模型的发展，该模型包括4个连续的“打击”： 血液循环中半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)水平升高， 随后产生针对Gd-IgA1的特异性自身抗体并结合， 形成包含IgA的致病性免疫复合物， 这些复合物沉积在肾小球系膜区，引发炎症、损伤和肾功能的进行性下降。本文旨在概述IgA肾病，探讨其流行病学和临床特征，以及其病理生理学基础机制。
IgA肾病是全世界最常见的原发性肾小球疾病，首次由Jean Berger和Nicole Hinglais于1968年描述。其特征是肾活检发现肾小球内存在显性或共显性的含IgA免疫沉积物，伴有不同程度的系膜扩张和细胞增多、毛细血管内细胞增多以及节段性肾小球硬化。这些沉积物导致炎症和肾脏损伤，在这样的人群中，可能会导致患者在一生中出现肾衰竭，尤其是在年轻确诊的患者中。本文的目的是概述IgA肾病，包括其流行病学和临床特征，以及其病理生理学基础机制。
流行病学
在全球范围内，成人IgA肾病的估计年发病率从每年每10万人0.06到10.5不等。在儿童中，6个欧洲国家的年发病率为每年每10万人0.2，而在日本为每年每10万人9.9。日本发病率较高可能归因于针对学龄儿童的尿液筛查计划导致检出率较高，以及潜在疾病发病率的差异。亚洲人群的发病率高于白人人群，非洲人群发病率最低。尽管遗传因素可能解释了这种变异性，但也可能部分归因于医疗保健可及性、临床实践(如尿液筛查和进行肾活检的临床阈值)以及数据记录完整性的差异。已报道按种族划分的性别分布存在差异，亚洲人群男女比例约为1:1，白人人群约为2到3:1。全基因组关联研究已确定了30多个与IgA肾病相关的风险基因座，占疾病风险的11。高多基因风险评分与IgA肾病发病较早和终生肾衰竭风险增加相关。在抗原呈递、黏膜免疫、补体受体形成和替代补体途径激活中涉及的风险基因座频率在中国汉族人群中高于欧洲人群，这可能解释了中国患者更严重的临床表现和更高的疾病进展风险。
临床表现与诊断
IgA肾病是一种高度变异的疾病，伴有多种临床体征和症状。最常见包括蛋白尿、肾功能下降、肉眼或镜下血尿(偶尔继发于呼吸道或胃肠道感染)和高血压。在临床实践中，使用蛋白尿和估算肾小球滤过率来对疾病进展风险进行分层。诊断IgA肾病需要进行肾活检，目前没有经过验证的可用于诊断的血清或尿液生物标志物。建议根据牛津分类对肾活检进行分级，包括系膜(M)和毛细血管内(E)细胞增多、节段性肾小球硬化(S)、肾小管萎缩/间质纤维化(T)和新月体(C)的组织学组成部分。在大多数国家，患者在成年早期至中期被诊断为肾功能减退，表明在确诊时已发生显著的肾单位丢失。肾脏病学预后工具可用于预测肾脏疾病进展的风险。肾活检时或活检后2年内的临床和组织学参数可用于计算成人和儿童从诊断起7年内eGFR下降50或肾衰竭的风险。
儿童IgA肾病
在欧洲国家，儿童中IgA肾病的诊断频率低于成人。根据欧洲登记系统，在存在学龄儿童筛查计划的国家中检出更频繁。在儿童患者中，血尿更常见，且诊断时eGFR较高。初始诊断性肾活检中，活动性病变如系膜增生比成人更常见，而慢性病变较少。预后工具已适用于儿童患者以预测eGFR下降30或终末期肾病。牛津分类也在儿童中得到验证。队列生存时间显著长于成人，但两组结局仍然较差，且对于儿童确诊者，发生肾衰竭的平均年龄为27岁。
IgA肾病的发病机制
IgA肾病是一种受遗传和环境因素相互影响的免疫介导疾病。如前所述，风险基因座也与包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的疾病相关。分析强调了肠道免疫网络是富集途径。非编码RNA可能也有影响，例如调节参与酶类的微小RNA。黏膜免疫失调起关键作用，IgA是肠道黏膜表面的第一道防线。缺乏半乳糖的IgA1(Gd-IgA1)在患者中升高，被认为是致病形式，并易形成免疫复合物。致病性IgA1被认为来源于黏膜相关淋巴组织(MALT)的B细胞。派尔集合淋巴结暴露于抗原能诱导B细胞类别转换。环境因素，特别是肠道微生物群失调和上皮屏障功能障碍，能调节黏膜免疫，通过激活途径促进产生IgA的B细胞转换并调节糖基转移酶活性，从而增加Gd-IgA1的产生。特定微生物可能直接修饰IgA分子。小鼠模型也证实了肠道微生物群在IgA肾病发展中的作用，抗生素治疗或粪菌移植可改变疾病严重程度。布地奈恩靶向释放制剂设计在回肠释放并对派尔集合淋巴结产生免疫调节作用，临床证明有效。
IgA肾病的多打击模型
IgA肾病发病机制的多打击假说被广泛接受，需要4个连续的致病过程。首先，血液中Gd-IgA1产生和积累(第1击)。其次，产生针对Gd-IgA1铰链区暴露残基特异性的IgA和IgG自身抗体(第2击)。第三，结合形成致病性免疫复合物(第3击)。最后，这些复合物因大小和成分不被肝脏清除，倾向于在肾小球系膜区沉积(第4击)。这导致系膜细胞激活、炎症细胞募集和补体激活。补体系统通过途径激活，其中替代途径起主要作用并与C3沉积相关；凝集素途径成分也与更差的预后相关；而大多数缺乏C1q沉积表明经典途径不起主要作用。在系膜沉积后，会激活血管紧张素和内皮素(ET-1)系统。结合内皮素A受体引发血管收缩、系膜细胞激活、足细胞损伤和纤维化等促进疾病进展的效应，导致持续的损伤。
总结与结论
研究人员对潜在疾病发病机制的理解取得了显著进展，数据促成了多打击模型的发展。认识到个体和种族群体之间在临床和病理特征方面存在显著异质性。鉴于在确诊时往往已经发生了显著的肾单位丢失，且患者终生进展为肾衰竭的可能性很高，迫切需要在病程早期诊断和治疗患者，以保留剩余肾单位功能。需要开发可靠的生物标志物以实现个体化治疗。对发病机制理解的提高使得能够开发出针对特定领域的治疗策略。
