综述：IgA肾病治疗武库中的已获批疗法：证据概要

《Kidney International Supplements》：Approved therapies in the IgA nephropathy armamentarium: a summary of the evidence

　　

历史上，IgA肾病（IgAN）采用支持性护理管理，对于尽管接受≥90天优化支持性护理仍存在进行性肾功能下降高风险（蛋白尿＞0.75–1 g/d）的患者，曾建议给予6个月的免疫抑制治疗。不断演变的治疗格局包括靶向IgAN免疫学特征或更好保护肾功能（或两者兼有）的药物。近期获批的药物有Nefecon、sparsentan、iptacopan、atrasentan及sibeprenlimab。Nefecon为布地奈德靶向释放制剂，是唯一获美国食品药物监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）完全批准、旨在靶向IgAN原发灶（肠道黏膜半乳糖缺陷IgA1产生）的药物。III期数据显示，与安慰剂相比，Nefecon减缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降并减少蛋白尿，安全性特征可接受。Sparsentan为获FDA与EMA完全批准的双重内皮素A（ETA）/血管紧张素II受体拮抗剂（DEARA），作用于IgAN所致肾单位丢失的通用应答，可能包括肾小球炎症与纤维化。相较厄贝沙坦，sparsentan显著减少蛋白尿及eGFR下降。Iptacopan抑制补体因子B，获FDA加速批准；III期中期研究表明其较安慰剂显著降蛋白尿。ETA受体拮抗剂atrasentan与A增殖诱导配体（APRIL）抑制剂sibeprenlimab亦基于中期III期结果（较安慰剂显著降蛋白尿）获FDA加速批准。此扩展的临床武库为临床医师与患者提供了更多选择与疾病控制。 肾脏病治疗获益的临床研究常具挑战性，因“硬”临床终点（如死亡或终末期肾病）需长期随访。2016年，国家肾脏基金会联合FDA与EMA认定eGFR斜率与蛋白尿减少可作为预测IgAN患者肾脏结局长期治疗获益的替代终点，现已成为评估新候选药物加速获批的标准结局，若证实中度期限eGFR保护则可完全批准。本文综述近期获批药物并详述疗效安全性数据（见表1）。 直至近年，IgAN治疗有限，主干为支持性护理，对持续高风险者建议6个月免疫抑制（通常全身糖皮质激素）。2025 KDIGO指南推荐所有IgAN患者予最大耐受剂量肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂；但对渐进性丧失风险者（蛋白尿≥0.5 g/d）建议以DEARA替代RAS，依据PROTECT试验。指南亦建议加用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。Nefecon则被建议用于靶向IgAN特异性驱动。本文依次讨论各药。

Nefecon

Nefecon为口服靶向释放布地奈德胶囊，是多国获批的IgAN治疗药物，系首款特指IgAN疗法，设计于回肠远端释放以最大暴露派氏结；唯一靶向原发灶（肠道Gd-IgA1）的获批药，通过减少Gd-IgA1作用于“四打击”之打击1。

NefIgArd III期试验

试验设计

NefIgArd为国际多中心随机双盲安慰剂对照试验，364例成人活检证实原发性IgAN、持久蛋白尿（UPCR≥0.8 g/g或蛋白尿≥1 g/d）且eGFR 35–90 ml/min/1.73 m²入组，按1:1予Nefecon 16 mg/d或安慰剂9月+优化支持护理，继以15月观察。分层依据基线蛋白尿、eGFR及地区。

疗效结局

9月治疗获统计显著且临床相关eGFR下降减缓及持久蛋白尿减少。2年时程加权平均eGFR显示Nefecon优效（5.05 ml/min/1.73 m²获益，P＜0.0001），变化值为－2.47 vs －7.52。观察期维持获益，24月eGFR下降差6.11 vs 12.0，斜率差2.95 ml/min/1.73 m²/年（P＜0.0001），相当减半恶化。至30% eGFR降低或肾衰竭时间延迟（HR 0.45；P=0.0014）。蛋白尿方面，12–24月时程平均UPCR降41%（P＜0.0001），24月降30%同治疗期末。观察期无微血尿比例更高（59% vs 39%）。开放标签延长期再治9月重现获益。IV期NefXtend试验在研评估延长15月。

安全性结局

耐受良好，不良事件与安慰剂似。常见外周水肿（17% vs 4%）、高血压（12% vs 3%）、肌痉挛（12% vs 4%）、痤疮（11% vs 1%）、头痛（10% vs 8%），轻可逆。死2例非相关。延长期无新信号。

预测Nefecon长期临床获益

线性回归外推真实世界匹配队列，中位临床终点延迟12.8年（95%CI 4.8–27.9），支持护理9.6年 vs Nefecon 22.4年。

生物标志物数据

9月血清Gd-IgA1、抗IgA-IgG自身抗体、免疫复合物、补体因子B显著降，总IgA/IgG及抗破伤风毒素Ig不变，提示全身体液免疫未损，印证疾病修饰。

使用Nefecon的关键考量

无需特监，但因含布地奈德，须告潜在全身糖皮质效应（高皮质素、肾上腺抑、感染风险），通常轻可逆。

Sparsentan

Sparsentan为DEARA，作用于四打击后通用应答（炎症纤维化）。2024获FDA完全批减缓肾功减退。

PROTECT III期试验

试验设计

PROTECT为双盲随机活性对照国际试验，成人IgAN蛋白尿≥1 g/d、eGFR≥30、血压≤150/100 mmHg优化RAS 12周后按1:1予sparsentan 200 mg→400 mg qd或厄贝沙坦150→300 mg qd共114周，后4周洗脱，可延156周开放。

疗效结局

110周sparsentan较厄贝沙坦显著降蛋白尿保肾功。36周中期UPCR降－50% vs －15%（相对降41%，P＜0.0001）并维持。慢性eGFR斜率（6–110周）－2.7 vs －3.8 ml/min/1.73 m²/年（差1.1，P=0.037）；总斜率未达显著。初始两臂eGFR均降示急性负效，慢性斜率异显。开放延长期亚组加SGLT2i者48周蛋白尿更减。

安全性结局

TEAE sparsentan 93% vs 88%，头晕（15% vs 6%）低血压（13% vs 4%）稍多。TESAE似（37% vs 35%）。急性肾损6% vs 2%。无新肝伤信号，无心衰水肿停药，死1例厄贝组非相关。

生物标志物数据

尚无临床标志物刊出；动物模示可能靶免炎缓系膜增；SPARTAN开放12人24周尿BAFF/sC5b-9/sCD163等降。

使用Sparsentan关键考量

美FDA要求REMS：疗前及12月内月查肝功，孕检月查；欧禁孕，需避育并监肝伤。

Iptacopan

Iptacopan为补体因子B抑制剂，作用于打击4。替代补体途径促炎伤。FDA加速批降蛋白尿（UPCR≥1.5 g/g），据APPLAUSE-IgAN中期。

APPLAUSE-IgAN III期试验

试验设计

多中心随机双盲安慰剂对照，入组活检IgAN、UPCR≥1 g/g、eGFR≥30、稳定支持≥90天，1:1 iptacopan 200 mg bid或安慰剂，疫菌覆盖。预设9月中期析，继24月及开放延。

预设中期疗效

125例中期UPCR均降38%（95%CI 26–49%，P＜0.001） vs 安，晨尿降36%。 press称2年eGFR斜率显益待全数。

预设中期安全

iptacopan 62% TEAE vs 69%，轻中，无死。常见新冠（14% vs 17%）、上感（9% vs 7%）、鼻咽炎（5% vs 7%）、头痛（4% vs 5%）、高血压（2% vs 6%）。包囊菌染少愈。

生物标志物数据

血Bb、Wieslab、C5b-9降，需联临床究。

使用Iptacopan关键考量

REMS因包囊菌感风险，需接种N meningitidis/S pneumoniae并监测。

Atrasentan

Atrasentan为选择性ETA拮抗剂，减蛋白尿抗增殖纤维化。FDA加速批UPCR≥1.5 g/g，据ALIGN中期。

ALIGN III期试验

试验设计

双盲随机安慰剂对照，主层RAS稳12周，次层加SGLT2i；随机主层270例UPCR≥1 g/d、eGFR≥30，1:1 atrasentan 0.75 mg qd或安，132周疗+4周洗，36周中期析UPCR，后开放48周。

预设中期疗效

135例较安36周UPCR－36%（95%CI －45~－26%，P＜0.001）。次终点136周评。

预设中期安全

AE 82% vs 85%，无心衰，水肿9% vs 7%。常见新冠（21% vs 22%）、鼻咽炎（10% vs 6%）、贫血（7% vs 1%）、发热（7% vs 4%）、上感（7% vs 5%）。

使用Atrasentan关键考量

动物致胎害，禁孕，疗前排除并避孕至停后2周。

Sibeprenlimab

Sibeprenlimab为人源IgG2单抗择抑APRIL，阻B讯减Gd-IgA1。FDA 2025.11加速批降蛋白尿，据VISIONARY中期。400 mg皮下每4周。

VISIONARY III期试验

试验设计

随机1:1 sibeprenlimab 400 mg sc Q4W或安至100周，分层UPCR及eGFR及SGLT2i。RAS稳3月。主要9月UPCR中期析320例。次终点eGFR斜率未报。可延长期。

预设中期疗效

152例24h UPCR降50%（95%CI 44–56%） vs 安2%，校正几何LS均低51%（P＜0.001）各层一致。

预设中期安全

AE 74% vs 82%，轻，停＜1% vs 2%。常见上感（15% vs 14%）、注红（13% vs 12%）、鼻咽炎（12% vs 10%）、注痛（10% vs 9%）、新冠（10% vs 7%）。34%生抗药抗其中24%中和，暴露降约40%。

生物标志物数据

第4周起Gd-IgA1、APRIL、IgA、IgG、IgM降；48周Gd-IgA1－67%、IgA－69%、IgG－35%、IgM－75%，APRIL抑＞90%，安微变。

使用Sibeprenlimab关键考量

抑Ig增感险，疗前查活感；干扰疫苗，活苗疗30天禁。试验中感率似。

讨论

监管认eGFR斜率及蛋白尿为替代终点促加速批。五药据III期证获批（Nefecon、sparsentan、iptacopan、atrasentan、sibeprenlimab），使靶向特异驱动及通用损成可能。2025 KDIGO荐Nefecon 9月程靶向减病原IgA；sparsentan双阻缓损；指南未及后三药待更。生标简用为管重，另文述。