综述：IgA肾病的治疗与免疫调节作用的扩展

《Kidney International Supplements》：Management of IgA nephropathy and the expanding role of immunomodulation

　　

IgA肾病（IgAN）需要有效的长期管理以避免肾衰竭。蛋白尿和估算肾小球滤过率（eGFR）的降低是进展的重要临床标志物，并且它们已成为新出现IgAN疗法临床试验中已确立的替代疗效终点。尽管优化支持治疗（包括生活方式调整和肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi））作为IgAN管理的基石，许多患者仍会发展至肾衰竭，而“疾病修饰”的概念指的是预防不可逆肾损伤的干预措施。疾病修饰治疗可能包括IgAN特异性和抗炎策略，而支持治疗则涵盖针对导致慢性肾脏病（CKD）的肾单位丢失和间质损伤的通用机制干预措施。靶向治疗，如Nefecon（靶向释放剂型布地奈德）和iptacopan，针对免疫介导的肾单位丢失致病触发因素，是重要的补充。生活方式调整、肾素-血管紧张素系统抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）以及新型药物如sparsentan和atrasentan，也可用于管理IgAN诱导的肾单位丢失引发的通用反应，这些反应常见于多种蛋白尿性慢性肾脏病。随着研究人员对IgAN疾病进展潜在病理机制的理解加深，人们也认识到需要IgAN特异性、靶向免疫调节治疗，并且这些治疗可以与针对肾单位丢失更通用原因的其他药物联合使用。这些方法共同有助于改变患者的疾病进程，避免进展至肾衰竭。

在论文主体部分，首先讨论了IgAN的疾病进展标志物。在“Markers of Disease Progression in IgAN”标题下，组织病理学通过牛津分类（MEST-C评分，包括系膜细胞增生（M）、毛细血管内细胞增生（E）、节段性肾小球硬化（S）、肾小管萎缩/间质纤维化（T）和半月体（C））辅助预后评估，国际IgAN预测工具（International IgAN Prediction Tool）结合组织学、人口统计学和临床参数，提供诊断后7年内的个体化风险，但尚不能指导治疗选择。蛋白尿被广泛认为是IgAN进展至肾衰竭的最重要可修饰风险因素，与组织病理学改变相关，且持续降低蛋白尿水平与eGFR下降减缓相关；更新的KDIGO指南将蛋白尿≥0.5 g/d视为进展风险。eGFR降低是已确立的预测因子，30%或40%的eGFR下降被用作替代终点，但年化eGFR斜率（eGFR slope）在至少2年期间被视为可接受的替代终点，允许FDA全面批准药物；一项荟萃分析显示1年eGFR斜率是长期临床结局的独立预测因子，治疗目标为维持eGFR年损失率<1 ml/min per 1.73 m²并最大程度降低蛋白尿。潜在新型生物标志物包括半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）及相关免疫球蛋白、补体片段（如替代途径和凝集素途径激活标志物）、尿可溶性CD163（sCD163）等，这些标志物尚未验证用于临床，但可能用于监测靶向治疗反应和指导个体化治疗。

在“Management of IgAN: Evidence Supporting Available Treatments”标题下，治疗目标为保存肾功能并预防患者生命周期内进展至肾衰竭。支持治疗（Supportive care）包括生活方式调整（体重控制、耐力运动、限盐、戒烟）和血压控制（目标≤120/70 mm Hg），使用RASi降低肾小球高滤过和蛋白尿影响，但仍有患者随时间进展，如STOP-IgAN试验中支持治疗组年eGFR损失约2.5 ml/min per 1.73 m²。SGLT2抑制剂（SGLT2i）通过降低肾小球内压和高滤过损伤，在DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验中显示对IgAN患者有益，eGFR下降速率较安慰剂显著减缓。内皮素拮抗剂（Endothelin antagonists）如sparsentan（双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂）获FDA和EMA批准，在110周治疗中较厄贝沙坦降低蛋白尿40%并改善慢性eGFR斜率；atrasentan也在研究中。靶向免疫调节治疗（Targeted immunomodulatory therapies）包括Nefecon（靶向释放布地奈德），作用于远端回肠Peyer斑减少黏膜Gd-IgA1产生，在3期试验中24个月时eGFR总斜率提高2.95 ml/min per 1.73 m²，较安慰剂降低50%肾功能恶化，感染率相似。Iptacopan（补体B因子抑制剂）获加速批准用于降低蛋白尿，3期中期分析显示9个月时尿蛋白-肌酐比较安慰剂降低38%。其他治疗干预（Other therapeutic interventions）包括系统性糖皮质激素（sGC），STOP-IgAN试验显示sGC单药可改善完全临床缓解，但联合免疫抑制无显著eGFR获益，且不良事件增加；TESTING试验显示低剂量甲基泼尼松龙（0.4 mg/kg/d）降低复合结局风险（HR 0.53），但感染风险仍高，推荐短期减量方案并预防耶氏肺孢子菌肺炎。扁桃体切除术（Tonsillectomy）在日本研究中显示改善肾存活和缓解，但欧洲VALIGA队列未发现显著关联，KDIGO指南不推荐非日本患者常规使用。霉酚酸酯（Mycophenolate）在中国大型随机对照试验中显示降低蛋白尿和eGFR下降，但小型研究无显著长期获益，KDIGO指南将其作为中国患者可能的GC节省剂。羟氯喹（Hydroxychloroquine）在系统性综述中显示降低蛋白尿趋势，但无eGFR影响，不同种族和疾病严重程度的价值尚不明确。论文指出，新药成本高，全球可及性有限，2025年KDIGO指南建议在资源有限地区使用减量sGC替代Nefecon，并正在进行一项随机自适应平台试验评估广泛可用药物（口服泼尼松龙、布地奈德、HCQ、霉酚酸酯或非甾体盐皮质激素拮抗剂）联合RASi和SGLT2i的疗效。

结论部分总结，IgAN为慢性进行性疾病，但通过干预（特别是针对免疫学基础合并优化支持治疗）可显著减缓肾功能丢失，甚至稳定。新批准的Nefecon和iptacopan开始满足IgAN特异性、低毒性靶向免疫调节需求。2025年KDIGO指南建议同时考虑针对免疫介导的IgAN特异性驱动因素（致病Ig、免疫复合物、补体激活）和肾单位丢失下游效应（高血压、高滤过、蛋白尿对肾小管间质的影响）。成功的管理可能涉及多模式方法，基于个体化进展风险和病理生理选择治疗，新兴生物标志物可进一步助力个体化治疗。