综述：生物标志物在IgA肾病管理中不断扩大的作用

《Kidney International Supplements》：The expanding role of biomarkers in the management of IgA nephropathy

　　

IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是全球最常见的肾小球疾病。迄今为止，经皮肾活检（percutaneous kidney biopsy）仍是诊断及评估疾病活动性和预后的必需手段。组织学及肾功能障碍的通用标志物，如蛋白尿（proteinuria）、血尿（hematuria）和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR），常被用于评估肾损伤。研究人员迫切需要能够提供诊断和预后信息、实现风险分层、指导治疗选择并帮助监测治疗反应的非侵入性生物标志物（noninvasive biomarkers）。基于有限的数据，已提出几种与IgA肾病病理生理学特异相关的新型生物标志物，但这些标志物需要在常规临床应用中经过验证和标准化。一旦这些生物标志物可用，有望实现IgA肾病的早期诊断，并为个体患者提供更准确的疾病预后。鉴于IgA肾病发病机制的复杂性，可能需要使用多种生物标志物来优化患者护理。

**Overview of Biomarkers in IgAN**
**Histology**
组织学评估在IgA肾病（IgAN）中起关键作用，明确诊断依赖于肾活检样本免疫荧光或免疫组化染色显示系膜区IgA沉积优势或共优势。Oxford MEST-C分类系统（M = 系膜细胞增生，E = 内皮细胞增生，S = 节段性肾小球硬化，T = 肾小管萎缩/间质纤维化，C = 新月体）用于描述患者特异性病理特征，其评分成分可独立于活检时临床数据预测临床结局和eGFR下降。然而，组织学数据仅通过有创操作获取，受限于活检风险和患者意愿，重复活检监测疾病进展和治疗效果的应用有限。支持组织学数据指导治疗选择的证据有限，少数重复活检研究提示免疫抑制治疗可逆转活动性肾小球病变，但需进一步随机对照试验数据。

**Generic markers of kidney dysfunction**
**Proteinuria**
蛋白尿被确立为肾小球损伤的标志物，队列研究和随机对照试验均显示其与肾脏结局明确关联，成为IgAN中重要的预后生物标志物。持续蛋白尿>1 g/d是疾病进展和肾衰竭的强独立预测因子，KDIGO 2021指南将此水平定义为“高风险”。然而，英国罕见肾脏疾病登记处（RaDaR）分析显示，即使蛋白尿<1 g/d的低风险患者，10年内肾衰竭发生率仍高。早期蛋白尿降低被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为“合理可能”的替代终点，用于评估治疗对IgAN肾衰竭进展的影响。荟萃分析显示，治疗对1年蛋白尿降低的效果与复合临床终点呈正相关（接近统计学意义），但1年eGFR斜率与复合终点的关联更强，提示蛋白尿降低应配合eGFR下降速率改善。蛋白尿作为非特异性标志物，不能区分活动性和慢性疾病，且存在收集变异性和日常波动性。

**Hematuria**
血尿是IgAN最常见的临床特征，为肾小球毛细血管基底膜损伤或新月体形成的早期征象。部分研究显示血尿程度和持续性与肾功能丧失率相关，但其预测价值存在争议，部分由于日常变异性和缺乏标准化测量。需进一步标准化，如使用流式细胞术检测尿红细胞水平、统一血尿程度定义，以及采用时间平均血尿。

**Biomarkers specifically related to IgAN pathogenesis**
**Hit 1: excess production of galactose-deficient IgA1**
黏膜相关淋巴组织（尤其是肠道相关淋巴组织）中产生过量半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1），该IgA形式易自身聚集，构成“4-hit”假说中的“hit 1”。血清Gd-IgA1水平可区分IgAN患者与健康对照，具有一定敏感性和特异性，可作为非侵入性诊断标志物组的一部分。临床试验（如NefIgArd、ORIGIN、RUBY-3、ENVISION）显示，靶向免疫学成分的药物可降低循环Gd-IgA1水平，同时伴有蛋白尿降低和eGFR获益。但Gd-IgA1单独升高不能导致IgAN，其水平在患者与健康个体间存在重叠，且缺乏直接关系验证。黏膜完整性生物标志物（如肠道连蛋白、脂肪酸结合蛋白）及黏膜抗原特异性抗体可能与疾病活动相关。

**Regulators of B-cell survival, maturation, and homeostasis**
B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）在IgA产生中起重要作用。BAFF水平与IgA1升高、蛋白尿、组织学征象及肾功能下降相关；APRIL水平与Gd-IgA1表达增加及疾病严重程度相关。靶向BAFF和/或APRIL的试验药物（如atacicept、povetacicept、sibeprenlimab）显示与蛋白尿降低和肾功能获益相关，提示它们作为非侵入性生物标志物的潜力。

**MicroRNAs**
微小RNA（miRNAs）参与IgAN致病通路，如miR-148b、374b、let-7b直接调控O-糖基化酶（如C1GALT1_{核心-1-β1,3-半乳糖基转移酶1}），导致Gd-IgA1产生增加，其血清表达变化可作为早期易感性和发病机制生物标志物。

**Hit 2: anti–Gd-IgA1 autoantibodies**
循环Gd-IgA1引发IgG和IgA自身抗体免疫反应（“hit 2”）。IgG和IgA对Gd-IgA1的特异性水平在IgAN患者中显著高于健康对照组和其他疾病对照组，但非IgAN免疫介导性肾病患者也可升高，限制了其作为诊断标志物的使用。IgG亚型是主要自身抗体，且与肾移植后早期复发相关。临床试验（如JANUS、NEFIGAN、NefIgArd）显示药物可降低抗Gd-IgA1自身抗体水平，提示其可指导治疗选择或监测反应。

**Hit 3: IgA1-containing immune complexes**
Gd-IgA1与抗Gd-IgA1自身抗体形成循环免疫复合物（“hit 3”），但非IgAN患者也可检测到。仅一项小研究显示其血清水平与蛋白尿和血尿程度相关。近期试验（Nefecon、sibeprenlimab）显示活性治疗组循环免疫复合物降低，需进一步研究其作为生物标志物的作用。

**Hit 4: deposition of immune complexes in the glomerular mesangium**
免疫复合物沉积于肾小球系膜（“hit 4”），导致系膜细胞和补体激活，引起肾损伤。系膜细胞激活可能通过转铁蛋白受体（CD71_分化簇71），CD71表达升高与疾病进展相关，可作为预后标志物。补体激活（替代途径和凝集素途径）标志物与Gd-IgA1水平升高相关，组织学补体蛋白沉积强度与肾功能恶化相关。单核/巨噬细胞浸润（M2型CD163⁺）与新月体存在和低eGFR相关，尿可溶性CD163可预测糖皮质激素治疗反应。肾小管损伤标志物（如尿表皮生长因子、生长分化因子-15、白细胞介素-6、肾损伤分子-1）及纤维化标志物（如内毒素抗体、Dickkopf-3、III型胶原前肽）也与IgAN预后相关。肾和尿miRNAs（如miR-21、miR-29、miR-200家族）与系膜增生、间质纤维化和肾损伤进展相关。

**Implications of IgAN Biomarkers for Clinical Practice**
**Early diagnosis**
识别生物标志物可实现早期筛查，尤其在IgAN高发地区（如日本、新加坡、韩国、台湾），通过尿液检测发现微量血尿和蛋白尿。疾病特异性遗传风险评分可能进一步帮助早期准确诊断，如英国研究利用IgAN遗传风险评分估计未诊断病例。

**Prognosis**
国际IgA肾病预测工具（International IgA Nephropathy Prediction Tool）利用人口学、组织学、eGFR和尿蛋白肌酐比估算个体化风险，但未验证用于治疗决策。新生物标志物（如miRNAs）可提高预测工具区分度，实现更准确和长期预测。

**Informing treatment selection and measuring treatment effect**
生物标志物可用于根据患者生物学特征进一步分层，预测临床缓解可能性，并评估特定亚组治疗效应，指导个性化治疗选择、剂量、疗程及联合治疗。临床试验正在评估基于致病介质的生物标志物（如黏膜免疫、肾炎症、纤维化），以探索治疗机制并指导治疗选择与监测。

**Validation of biomarkers**
近期IgAN临床试验增加提供了生物标志物与临床结局关联的数据，未来可通过荟萃分析和中介分析验证直接效应。验证和标准化新型生物标志物可纳入监管考虑，加速药物批准。

**Opportunities to identify future innovative biomarkers**
组学研究（如基因组学、转录组学、表观基因组学、病理组学、蛋白质组学、代谢组学）可识别分子生物标志物，实现患者精确分层，加深对致病机制和肾损伤分子特征的理解，支持个性化管理。

**Conclusions**
尽管存在经验证的疾病进展标志物，仍需识别、充分验证和标准化与IgAN发病机制特异相关的生物标志物。近期临床研究热潮提供了数据收集机会，以期实现多种标志物联合用于诊断、预后、风险分层、治疗选择和反应监测。