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透析器反应可导致显著的发病率和死亡率。当前基于时间和症状的分类方法由于存在显著重叠和多样化表现，其实用性有限。尽管已有几种生物标志物被描述为诊断辅助手段，但临床应用仍然稀少且不一致。诊断后后续管理方面的指导也较少。在本文中，研究人员通过两个临床病例强调了诊断复
透析器反应可导致显著的发病率和死亡率。当前基于时间和症状的分类方法由于存在显著重叠和多样化表现，其实用性有限。尽管已有几种生物标志物被描述为诊断辅助手段，但临床应用仍然稀少且不一致。诊断后后续管理方面的指导也较少。在本文中，研究人员通过两个临床病例强调了诊断复杂性和当前局限性。因此，研究人员提出了一种新颖、实用的临床与生物标志物引导算法，采用血清类胰蛋白酶（tryptase）来解决这些问题。研究人员采用急性升高达基线水平的≥20% + 2 ng/mL（20 + 2规则）作为诊断阈值，其中一个病例展示了这一点。随后，应首先消除环氧乙烷（ethylene oxide）暴露，因为它仍是最常见的诱因之一。如果症状持续存在，应根据临床严重程度指导透析器更换决策。总之，迫切需要提高透析器反应的诊断精度和个体化管理。研究人员提出的算法可能填补这一空白，但需在更大的前瞻性研究中验证。未来研究可进一步优化最佳诊断阈值，并探索使用类似的临床-生物标志物方法进行风险分层，以实现更精准的管理。
**引言**
透析器反应是血液透析中重要但常被忽视的并发症，可导致显著的发病率和死亡率。这些反应可涉及体外回路的任何组分，但文献中多数病例与环氧乙烷（ethylene oxide, ETO）相关，这是一种用于透析器和管路的灭菌剂，以及非生物相容性铜仿膜（cuprophan membranes）。其他已知触发因素包括使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI）与丙烯腈透析器，以及用于透析器再处理的甲醛（formaldehyde）。尽管近年来全球已转向更生物相容的合成膜和替代灭菌方法（如蒸汽或辐照），但透析器反应仍是一个主要临床问题，负担依然沉重。
历史上，Daugirdas 和 Ing 根据症状发作时间和严重程度将透析器反应分为A型和B型，并提出了病理生理机制。A型反应通常在透析开始后20分钟内出现，症状多样，从瘙痒到心搏呼吸骤停。这些反应可能是过敏性的（IgE介导，通常由ETO和甲醛引起）或类过敏性的（非IgE介导），可根据Daugirdas标准诊断。B型反应则更常见且较轻，在透析过程中较晚出现，归因于补体激活，通常由生物相容性较差的膜引起。症状非特异性，如背痛，但也可表现为呼吸困难和低血压。显然，两者在症状和发作时间上存在显著重叠，限制了实用价值。此外，表现多样，不仅限于上述症状，且易与住院患者的其他急性情况（如感染或心脏事件）混淆，导致延迟或漏诊。
已有几种生物标志物被描述为潜在的诊断辅助手段，但临床应用仍然稀少且不一致。诊断后后续管理方面的指导也较少。尽管多数病例报告在更换为三醋酸纤维素膜（cellulose triacetate, CTA）后症状缓解，但对所有透析器反应患者进行此类更换可能并非明智之举。因此，显然存在差距，迫切需要提高诊断精度和个体化管理。在本文中，研究人员通过两个临床病例强调了当前分类的局限性，并因此提出了一种新颖、实用的临床与生物标志物引导算法，采用血清肥大细胞类胰蛋白酶来解决这些问题。
**举例说明诊断困境与当前局限性**
**病例1：嗜酸性粒细胞增多症**
病例1为71岁女性，患有慢性肾脏病（CKD）5期，继发于高血压肾硬化，因原发性甲状旁腺功能亢进症择期入院行全甲状旁腺切除术加三角肌再植入术。其他重要病史包括骨质疏松症和既往脑血管意外。术后肾功能进一步恶化，因此通过隧道式透析导管（TDC）开始慢性血液透析（HD），使用Gambro AK 98系统与Polyflux 170H透析器（Baxter, Deerfield, IL, USA）。患者耐受前三次治疗，但随后出现透析中低血压（IDH），需要液体推注和终止透析。症状逐渐加重且每次透析中发作更早，最初在开始后两小时，最终早至15分钟。无其他过敏反应症状或体征。同时，她从第三次治疗开始出现反复透析后低热和轻度皮疹，尽管接受了广谱抗生素治疗。广泛检查包括微生物培养、影像学和自身免疫筛查均阴性。还进行了TDC更换，但未退热。通过经胸超声心动图检查IDH，显示射血分数正常，遥测未发现显著心律失常。短Synacthen试验显示反应充分。鉴于整体临床情况，结合外周嗜酸性粒细胞增多，怀疑对Polyflux的透析器反应，并更换为SUREFLUX-15E透析器（Nipro, Osaka, Japan），一种三醋酸纤维素膜（CTA）。此后患者耐受HD，无IDH复发，发热消退。6周随访时，嗜酸性粒细胞计数显著改善（图2）。
**病例2：无嗜酸性粒细胞增多的肥大细胞脱颗粒**
病例2为75岁男性，肾衰竭继发于糖尿病，通过TDC进行慢性HD。因透析开始后一小时出现呼吸急促伴氧饱和度下降入院，需要终止透析并使用沙丁胺醇抢救。其他重要病史包括高血压、控制良好的哮喘（使用维持性吸入剂）和缺血性心脏病。连续心电图（ECG）和肌钙蛋白不提示急性冠脉综合征，胸片无异常。使用支气管扩张剂和全身性皮质类固醇后症状缓解，但在住院期间使用AK 98系统与Polyflux 170H透析器开始透析后30分钟复发。回顾临床记录发现，最初开始慢性HD时使用相同设置无重大问题，仅第八次治疗结束时出现轻度呼吸急促，但归因于哮喘加重并使用沙丁胺醇缓解。随后出院至社区透析单元，回顾性病史显示他反复出现呼吸急促和喘息，在透析开始后30分钟至1小时发作，通常可通过抢救性沙丁胺醇缓解。但最近一次发作难治且伴有氧饱和度下降，因此需要入院。血流动力学稳定，无皮疹或血管性水肿。社区透析单元使用Fresenius 5008系统与FX 80 CorDiax透析器（Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany）。鉴于上述情况，怀疑类过敏性透析器反应，送检血清肥大细胞类胰蛋白酶（tryptase），结果显著升高至44.1 ng/mL（正常成人水平<11.4 ng/mL）。次日复查，改善至15.6 ng/mL，提示事件期间肥大细胞活化。随后更换为SUREFLUX-15E透析器，耐受HD，症状无复发。有趣的是，整个过程中绝对嗜酸性粒细胞计数保持正常。
如表1所示，两例均无环氧乙烷（ETO）暴露，所有透析器和管路均经蒸汽或辐照灭菌。他们也在不同时间点入院，使用不同机器和超纯液体进行透析，因此反应不太可能由污染透析液中的致热原引起。此外，两者在更换为三醋酸纤维素膜后均无症状复发，支持对合成膜的透析器反应诊断。
**表1：不同透析设置及相应反应的病例总结**（省略表格，文字描述）病例1使用Polyflux 170H（聚芳醚砜/聚乙烯吡咯烷酮/聚酰胺膜，聚氨酯/聚碳酸酯外壳，蒸汽灭菌，Gambro AK 98，NovaLine管路，γ辐照）出现低血压、发热、皮疹；更换为SUREFLUX-15E（三醋酸纤维素膜，聚氨酯/聚丙烯外壳，γ辐照，Gambro AK 98，NovaLine管路，γ辐照）后症状消失。病例2使用Polyflux 170H（同上）出现呼吸急促伴喘息、氧饱和度下降；后使用FX 80 CorDiax（Helixone plus聚砜膜，聚氨酯/聚丙烯外壳，蒸汽灭菌，Fresenius 5008，LifeLine Beta 5008管路，电子束辐照）出现类似症状；更换为SUREFLUX-15E（同上）后症状消失。
这些病例说明透析器反应表现多样，难以识别，尤其对于因其他急性问题入院的患者，因为症状重叠且每个表现有许多鉴别诊断。显示了重复暴露后的致敏和敏化，表现为症状严重程度增加和/或透析中更早出现。病例2还展示了聚芳基磺酸酯家族成员之间的交叉反应性，即聚芳醚砜和聚砜。这与文献一致，报道约85%的病例在更换为不同聚砜或聚醚砜透析器后出现显著交叉反应。更重要的是，这些病例重申了传统基于时间和症状模型的显著局限性。使用当前分类，仅病例1可满足A型反应的明确诊断，且只能在反复致敏后较晚做出，导致显著发病。病例2若没有高度临床怀疑，则会被漏诊。这在我们当前的精准医学时代显然令人不满。此外，即使确诊后也没有后续管理指导。
**全新视角**
研究人员提出了一种新颖、实用的临床与生物标志物引导算法，采用血清肥大细胞类胰蛋白酶（tryptase），以提高诊断精度和个体化管理（图3）。
**图3：提出的疑似透析器反应新算法**（省略图示，文字描述）*在症状出现后1-4小时内送检（峰值），并在完全缓解后至少24小时送检（基线）。**审查整个体外回路的灭菌剂，包括动静脉瘘针、管路和透析器。^临床严重定义为血流动力学和/或呼吸功能受损，即收缩压<90 mmHg，平均动脉压<65 mmHg和/或低氧血症。^^避免在同一家族内更换，因存在显著交叉反应。#预处理药物包括抗组胺药和/或皮质类固醇。
在选择合适的生物标志物作为透析器反应的诊断辅助手段时，需考虑几个关键因素：生物标志物应在反应期间显示强相关性或趋势，半衰期短，且基本不受透析治疗影响。这些特性有助于准确早期诊断。
**血清肥大细胞类胰蛋白酶（Serum Mast Cell Tryptase）**
类胰蛋白酶（tryptases）是所有肥大细胞表型中发现的丝氨酸蛋白酶，在嗜碱性粒细胞中也有少量检测到（约为肥大细胞含量的0.4%）。基础血清类胰蛋白酶水平反映总肥大细胞负荷，急性升高发生在肥大细胞活化和对过敏原或补体激活下游效应的脱颗粒反应中。晚期CKD由于血清干细胞因子升高，基础水平较高。幸运的是，血清类胰蛋白酶半衰期合理较短（约2小时），峰值水平出现在症状出现后约30分钟至2小时。其分子量较大（134 kDa），因此不可透析。这些重要特性使我们能够确定典型透析间期（48-72小时）的基线水平，以回顾性判断反应期间是否有显著升高。专家共识建议在疑似肥大细胞活化事件后1-4小时内送检（峰值），并在所有症状完全缓解后至少24小时送检（基线）。急性升高达基线≥20% + 2 ng/mL（20 + 2规则）强烈支持诊断，在诊断过敏反应中灵敏度为75%，特异度为86%，病例2清晰展示了这一点（峰值44.1 ng/mL；基线15.6 ng/mL）。研究人员担心这可能被其他特应性疾病（如哮喘）混淆，后者可能在透析中偶然发作。然而，大多数可用数据显示血清类胰蛋白酶水平与哮喘发作关联性差，因为肥大细胞脱颗粒发生在肺部局部，导致支气管肺泡灌洗液中类胰蛋白酶水平高，但循环中程度不高。
研究人员考虑了文献中描述的其他潜在生物标志物，但它们均有主要局限性：
**组胺（Histamine）**：组胺由肥大细胞在超敏反应中释放，与严重程度相关。但缺乏诊断过敏性或类过敏性反应的明确阈值。半衰期极短（20分钟），需在症状出现后1小时内采集样本，这可能有挑战。此外，组胺检测并非所有中心都可进行，且样本运输需特殊处理以避免分解，限制了其广泛应用。
**嗜酸性粒细胞计数（Eosinophil Count）**：嗜酸性粒细胞计数是另一种声称的生物标志物，在特应性疾病和超敏反应中常升高。但也可在某些感染（通常为寄生虫）和许多其他情况下升高，因此缺乏特异性。其循环半衰期较长（6-12小时），不适合检测透析间期趋势。暴露去除后嗜酸性粒细胞计数下降有助于回顾性支持诊断，如病例1在更换透析器后所见，但对临床决策无帮助。此外，它们主要由IgE刺激，可能漏诊类过敏性（非IgE介导）和补体介导反应。这很可能解释了病例2中嗜酸性粒细胞计数无相关性的原因。
**总血清IgE（Total Serum IgE）**：透析器反应期间总血清IgE水平升高已广泛证实，过敏原特异性IgE的存在可帮助确认致敏原。但后者并非对所有过敏原都可用，除环氧乙烷（ETO）外仅部分中心可检测，且暴露后3.5周内假阴性率高达3.5周，因此仅作为规则检验。与嗜酸性粒细胞计数类似，血清IgE半衰期较长（2-3天），不适合透析间期趋势分析，仅支持暴露去除后的回顾性诊断。对于非IgE介导的反应，其灵敏度较低。对于持续高水平且无明确诱因的复发性透析器反应患者，抗IgE治疗（如奥马利珠单抗omalizumab）有潜在作用，但更适用于难治病例。
诊断后，研究人员认识到环氧乙烷（ETO）仍是透析器反应最常见的触发因素之一，且至今仍广泛用作透析器、动静脉瘘针和透析管路的灭菌剂。因此，应首先通过彻底冲洗体外回路并在连接患者前更换为替代灭菌剂（如蒸汽或辐照）来消除ETO，特别是ETO IgE阳性者。如前所述，早期（前两周）ETO IgE阴性并不能排除ETO作为潜在触发因素，因为此期间假阴性率高。
如果症状持续存在，后续透析器更换决策应基于临床严重程度。对于严重反应（引起血流动力学和/或呼吸功能受损，即收缩压<90 mmHg，平均动脉压<65 mmHg和/或低氧血症），建议立即更换为三醋酸纤维素膜（CTA）以避免进一步发病。对于轻中度反应，临床医生可先更换为另一种合成膜。由于存在显著交叉反应（尤其是聚砜组内），应选择不同家族。这种方法在某些病例中已被证明有效，并减少了对非合成膜的不加区别更换。如果仍未解决，则更换为三醋酸纤维素膜是合理的。在难治病例中，可考虑预处理药物如抗组胺药，最好避免使用皮质类固醇（因骨和代谢并发症），并应转诊过敏专科医师进行进一步检测。
在本文中，研究人员通过两个病例说明了当前分类的诊断复杂性和局限性，强调了改变临床实践的必要性。为解决这些问题，研究人员引入了一种新颖、实用的临床与生物标志物引导算法，采用血清肥大细胞类胰蛋白酶。该算法易于实施，为透析器反应的及时诊断和管理提供了明确指导。
该算法存在一些局限性。首先，血清类胰蛋白酶检测可能并非所有中心都可进行。其次，采用的诊断阈值可能漏诊不引起大量肥大细胞脱颗粒的透析器反应，例如通过接触系统激活介导的反应。这限制了整体灵敏度。然而，血清类胰蛋白酶与临床严重程度强相关，因此不符合标准的病例不太可能引起显著发病。此外，虽然该算法主要设计为规则检验方法以最小化过度诊断和不必要的膜更换，但若症状在调查和治疗替代诊断后仍持续存在，仍允许纳入这些“漏诊”病例。最后，“20 + 2规则”尚未针对透析器反应进行广泛研究或验证。在Rodríguez等人针对聚砜基膜超敏反应中急性和基线类胰蛋白酶水平的最大前瞻性研究中，无一例符合提出的诊断标准。但样本量小（n=20），且局限于西班牙人群，因此遗传变异可能混淆结果，可能由于α和β-类胰蛋白酶编码基因拷贝数的差异。尽管“20 + 2规则”仍是诊断肥大细胞活化综合征和过敏反应最广泛接受的阈值，但无疑需要在更大、种族多样化的队列中针对透析器反应进行进一步验证。
总之，透析器反应可表现多样且不典型，因此临床医生应对血液透析患者保持高度怀疑，特别是那些在其他急性情况适当治疗后仍出现持续性透析中症状的患者。迫切需要提高透析器反应的诊断精度和个体化管理。研究人员提出的算法可能填补这一空白，但需在更大的前瞻性研究中验证。未来研究可进一步优化最佳诊断阈值（鉴于晚期CKD中基础类胰蛋白酶水平较高），甚至探索使用类似的临床-生物标志物方法进行风险分层，以实现更精准的管理。
