高剂量对比标准剂量流感疫苗对老年人住院结局和死亡率的影响：一项系统评价与荟萃分析

《The Lancet Healthy Longevity》：Effect of high-dose versus standard-dose influenza vaccines on hospitalisation outcomes and mortality in older adults: a systematic review and meta-analysis

　　

**摘要**
**背景**：高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）与标准剂量灭活流感疫苗（SD-IIV）在65岁及以上成年人中的相对有效性和安全性仍不确定。因此，研究人员旨在通过综合随机对照试验（RCT）的证据，比较HD-IIV与SD-IIV对该人群住院和死亡率结局的影响。
**方法**：在这项系统评价和荟萃分析中，研究人员检索了MEDLINE、Embase、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）、Global Health和ClinicalTrials.gov，从建库至2025年9月3日，纳入比较HD-IIV（每株血凝素60 μg）与SD-IIV（每株血凝素15 μg）在65岁及以上成年人中的随机试验。研究人员排除了佐剂或重组疫苗的试验，以及2009–10年H1N1大流行期间的试验，因为其抗原谱与季节性毒株不同。成对评审员独立筛选研究，并从符合条件的报告中提取汇总数据。预先指定的主要结局为流感或肺炎住院、流感住院、肺炎住院、实验室确诊流感住院、心肺疾病住院、全因住院和全因死亡率；严重不良事件（SAE）为次要结局。研究人员进行了随机效应荟萃分析，并使用风险比（RR）估计值和基线风险计算每个结局的绝对风险差（即SD-IIV与HD-IIV组之间每10 000名接种个体的事件绝对数差异）。使用Cochrane偏倚风险工具2评估偏倚风险，使用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）框架评估证据确定性。方案已在OSF注册中心注册。
**结果**：共识别出1422条记录。筛选813篇标题和摘要后，评估了84篇全文的合格性，最终14项独特RCT（581 845名参与者）符合条件并纳入分析。在评估的49个结局结果中，32个被评为低偏倚风险，17个存在一些担忧。与SD-IIV相比，HD-IIV降低了流感住院（RR 0.61 [95% CI 0.50–0.74]；I²=0%；绝对风险差?4/10 000名接种个体 [?5至?3]；高确定性）、实验室确诊流感住院（RR 0.68 [0.58–0.80]；I²=0%；绝对风险差?4/10 000名接种个体 [?5至?3]；高确定性）、心肺疾病住院（RR 0.92 [0.86–0.98]；I²=5.9%；绝对风险差?15/10 000名接种个体 [?26至?4]；高确定性）和全因住院（RR 0.97 [0.95–0.99]；I²=8.7%；绝对风险差?29/10 000名接种个体 [?48至?10]；高确定性）。HD-IIV与SD-IIV对全因死亡率的影响可能几乎没有或没有差异（RR 0.98 [0.92–1.05]；I²=0.0%；绝对风险差?1/10 000名接种个体 [?4至3]；中等确定性）。与SD-IIV相比，HD-IIV对流感或肺炎住院（RR 0.83 [0.66–1.03]；I²=71.3%；绝对风险差?7/10 000名接种个体 [?14至1]；低确定性）、肺炎住院（RR 0.85 [0.66–1.08]；I²=72.0%；绝对风险差?9/10 000名接种个体 [?21至5]；低确定性）或SAE（RR 0.97 [0.93–1.01]；I²=16.4%；绝对风险差?18/10 000名接种个体 [?41至6]；低确定性）可能几乎没有或没有影响。
**解释**：HD-IIV可被视为减少65岁及以上成年人住院负担的策略；然而，证据不支持在所有老年人中不考虑背景而常规优先使用。绝对益处平均而言适中，HD-IIV的价值可能取决于基线风险、医疗保健背景和实施考虑。
**资助**：国家自然科学基金青年科学基金和山东省自然科学基金青年科学基金。

**论文解读文章：高剂量与标准剂量流感疫苗对老年人住院结局和死亡率影响的系统评价与荟萃分析**

**研究背景**
季节性流感是全球发病率和死亡率的主要原因之一，老年人（≥65岁）面临更高的严重疾病、住院和死亡风险。疫苗接种是预防流感的核心措施，但年龄相关的免疫衰老会削弱疫苗的保护效果。为应对这一挑战，高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）被开发出来，其每株血凝素含量（60 μg）是标准剂量灭活流感疫苗（SD-IIV，15 μg）的四倍，旨在诱导更强的免疫应答。尽管HD-IIV可能比SD-IIV对实验室确诊流感提供更好的保护，但其对严重临床结局（尤其是住院和死亡率）的影响证据此前较为匮乏。既往系统评价虽提示HD-IIV可能减少某些住院结局，但这些分析检验效能不足，未能评估死亡率等严重结局，且未提供绝对效应估计或进行证据确定性评估。近期两项大型实用性随机对照试验（RCT）—DANFLU-2（n=332 438）和GALFLU（n=103 169）—报告了关于流感或肺炎住院的不一致结果，但后续的个体水平汇总分析显示HD-IIV在多个住院结局上风险更低。这些新数据及既往综述的局限性，亟需一项更新、全面的RCT证据系统评价，以比较HD-IIV与SD-IIV对老年人住院和死亡率的影响。该研究发表在《The Lancet Healthy Longevity》。

**主要关键技术方法**
研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，检索MEDLINE、Embase、CENTRAL、Global Health和ClinicalTrials.gov数据库（建库至2025年9月3日），纳入比较HD-IIV（60 μg/株血凝素）与SD-IIV（15 μg/株血凝素）在≥65岁成年人中的随机试验（个体或集群RCT）。排除佐剂或重组疫苗试验及2009–10年H1N1大流行期间试验。样本来源包括社区、长期护理机构、医院及混合环境，涵盖12个高收入国家和2个低收入与中等收入国家的14项RCT（共581 845名参与者，经集群调整）。主要技术方法包括：使用Cochrane偏倚风险工具2（RoB 2）评估结局水平偏倚；对集群RCT采用设计效应调整；使用随机效应荟萃分析（Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法或DerSimonian-Laird法）；计算风险比（RR）和绝对风险差（每10 000名接种个体的事件数差）；应用GRADE框架评估证据确定性；进行预先指定的亚组分析（年龄、合并症、疫苗制剂、联合接种）和敏感性分析。

**研究结果**
**流感或肺炎住院**：4项RCT（511 890名参与者）显示，HD-IIV与SD-IIV相比，可能对流感或肺炎住院几乎没有或没有影响（RR 0.83 [95% CI 0.66–1.03]；I²=71.3%；绝对风险差?7/10 000；低确定性）。
**流感住院**：3项RCT（499 413名参与者）表明，HD-IIV降低了流感住院（RR 0.61 [0.50–0.74]；I²=0%；绝对风险差?4/10 000；高确定性）。
**肺炎住院**：5项RCT（562 566名参与者）显示，HD-IIV与SD-IIV相比，可能对肺炎住院几乎没有或没有影响（RR 0.85 [0.66–1.08]；I²=72.0%；绝对风险差?9/10 000；低确定性）。
**实验室确诊流感住院**：3项RCT（498 303名参与者）表明，HD-IIV降低了实验室确诊流感住院（RR 0.68 [0.58–0.80]；I²=0.0%；绝对风险差?4/10 000；高确定性）。
**心肺疾病住院**：5项RCT（543 873名参与者）表明，HD-IIV降低了心肺疾病住院（RR 0.92 [0.86–0.98]；I²=5.9%；绝对风险差?15/10 000；高确定性）。
**全因住院**：7项RCT（520 469名参与者）表明，HD-IIV降低了全因住院（RR 0.97 [0.95–0.99]；I²=8.7%；绝对风险差?29/10 000；高确定性）。
**全因死亡率**：12项RCT（559 082名参与者）显示，HD-IIV与SD-IIV对全因死亡率可能几乎没有或没有差异（RR 0.98 [0.92–1.05]；I²=0.0%；绝对风险差?1/10 000；中等确定性）。
**严重不良事件（SAE）**：10项RCT（548 464名参与者）显示，HD-IIV与SD-IIV相比，可能对SAE几乎没有或没有影响（RR 0.97 [0.93–1.01]；I²=16.4%；绝对风险差?18/10 000；低确定性）。
亚组分析中，仅疫苗制剂比较在肺炎住院、心肺疾病住院和SAE上显示名义交互效应，但ICEMAN评估可信度低；年龄、联合接种COVID-19疫苗、合并症等亚组分析未发现可信效应修饰。敏感性分析（限制社区研究、低偏倚风险试验、排除集群RCT或零事件试验）结果与主分析一致。未发现全因死亡率发表偏倚；SAE漏斗图与Harbord检验提示可能存在小研究效应，但剪补法结果与主分析相似。

**总结与讨论**
该研究通过高确定性证据表明，HD-IIV相比SD-IIV可降低≥65岁老年人的流感住院、实验室确诊流感住院、心肺疾病住院和全因住院，中等确定性证据提示对全因死亡率无显著影响，低确定性证据提示对流感或肺炎住院、肺炎住院或SAE无显著影响。绝对益处平均较小（每10 000名接种个体减少29例全因住院、4例流感住院、15例心肺疾病住院），但在基线风险高的群体中，人群水平效益可能重要。证据不支持在所有老年人中常规优先使用HD-IIV，其价值应基于基线住院风险、医疗保健背景和实施可行性。局限性包括：大部分试验在高收入国家进行，长期护理机构和免疫低下人群代表性不足；部分结局基于开放标签设计和常规收集数据，可能存在结局分类错误；多数试验由行业资助；亚组分析可信度低。研究结论：与SD-IIV相比，HD-IIV对多个住院结局提供适度附加保护，但未明确显示对全因死亡率、流感或肺炎住院、肺炎住院或SAE的影响。鉴于平均绝对益处较低，HD-IIV的使用决策应基于基线风险、医疗保健背景和实施因素。