《Lung Cancer》：CT surveillance, patterns of recurrence and eligibility for salvage therapy after curative intent treatment for unresectable stage III non small cell lung cancer
编辑推荐：
引言
随着化学放疗后序贯度伐利尤单抗（durvalumab）的引入，不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存率已得到改善。由于复发率仍然较高，治疗后监测仍至关重要，而早期发现复发可能使更有效的挽
引言
随着化学放疗后序贯度伐利尤单抗（durvalumab）的引入，不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存率已得到改善。由于复发率仍然较高，治疗后监测仍至关重要，而早期发现复发可能使更有效的挽救治疗成为可能。本研究评估了化学放疗后CT影像检查频率、疾病复发模式，以及挽救治疗的可行性和影响。
方法
研究人员纳入了加拿大不列颠哥伦比亚省（British Columbia, BC）BC Cancer于2018年1月至2021年12月期间治疗的不可切除Ⅲ期NSCLC患者。研究采用回顾性病历审查，收集患者特征、影像监测、治疗情况、复发模式、转移部位数目及挽救治疗等信息。
结果
共433例患者接受了根治性意图的化学放疗±度伐利尤单抗（durvalumab），其中63%发生复发；43%为寡复发（1–5个转移灶），57%为高肿瘤负荷复发（>5个转移灶）。CT监测率存在差异，在治疗后前两年内，每3个月区间可检出3%–16%的疾病进展事件。对于颅外±中枢神经系统（central nervous system, CNS）寡复发患者，在下一次随访影像时，接受治疗者有64%仍处于寡复发状态（中位4.6个月），未接受治疗者有57%仍处于寡复发状态（中位3.05个月）。33%的寡复发患者接受了转移灶定向治疗（metastases-directed therapy, MDT）；未接受MDT最常见的原因是照射野内复发。
结论
每3个月进行一次常规影像学检查能够发现可能适合消融治疗的早期复发。相当比例患者在下一次影像检查时仍维持寡进展状态，提示存在实施潜在MDT的时间窗口。在真实世界中，对寡复发实施消融性治疗具有可行性，本研究队列中有33%的患者接受了MDT。
这篇发表于《Lung Cancer》的研究围绕不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）根治性意图治疗后的影像监测与复发管理展开，核心问题是：在化学放疗联合或不联合巩固免疫治疗已改善生存结局的背景下，治疗后应如何通过规律监测尽早识别复发，尤其是识别可能从局部消融性挽救治疗中获益的寡复发（oligorecurrence）人群。既往PACIFIC研究确立了同步化学放疗后巩固度伐利尤单抗（durvalumab）的地位，使不可切除Ⅲ期NSCLC的长期总生存（overall survival, OS）明显提升，但即使在治疗进步之后，复发仍然常见。现行监测建议主要基于专家共识，证据级别有限；与此同时，系统治疗、免疫治疗、驱动基因靶向治疗以及转移灶定向治疗（metastases-directed therapy, MDT）等手段的发展，使“早期发现有限负荷复发”具备了更现实的治疗价值。因此，开展真实世界队列研究，明确CT监测频率、首次复发模式、寡复发持续性及挽救治疗可行性，具有直接临床意义。
研究人员基于加拿大BC Cancer省级肿瘤诊疗系统，回顾性分析了2018年3月1日至2021年12月31日期间接受根治性意图同步化学放疗的不可切除Ⅲ期（TNM第8版）NSCLC患者。根治性治疗定义为放疗剂量至少45 Gy，且至少接受1次同步含铂化疗。研究排除了未完成至少1次随访CT检查的患者，并系统收集基线人口学资料、病理类型、系统治疗、放疗、监测频率、复发情况及转归。研究将首次复发分为寡复发和高肿瘤负荷复发（high volume recurrence, HVR），其中寡复发定义为仅CNS 1–5个转移灶，或颅外±CNS总计1–5个转移灶；>5个转移灶定义为HVR。研究进一步分析不同时间窗内CT检查对进展事件的检出情况，并评估局部消融治疗与生存结局之间的关系。
方法概括而言，本研究采用省级人群基础回顾性队列设计，样本来源于加拿大BC省BC Cancer全省医疗数据库。主要技术路径包括：病历回顾与临床数据抽取；按化学放疗结束时间建立随访时间窗并统计CT/PET监测频率；依据首次复发转移灶数量及部位划分寡复发与HVR；采用Kaplan-Meier法分析无进展生存（progression-free survival, PFS）和OS，运用log-rank检验比较生存差异，并以Logistic回归和Cox回归分析局部治疗应用及OS相关因素。
3. Results
From March 2018 to December 2021, 433 patients received concurrent chemo-radiotherapy with curative intent
研究共纳入433例接受根治性意图同步化学放疗的患者，其中271例（63%）出现复发，162例（37%）未复发。发生复发者中位随访时间为52.2个月，未复发者为43.5个月。研究首先比较了首次寡复发与首次HVR患者的基线特征。结果显示，两组在诊断年龄、性别、ECOG体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，体能评分）、吸烟状态、分期以及顺铂使用方面无显著差异；但组织学存在差异，鳞状细胞癌在寡复发组中比例更高。非鳞癌患者中37%存在驱动基因改变，但寡复发与HVR之间各种分子异常分布无显著差异。程序性死亡配体1（programmed death ligand-1, PDL1）表达状态在两组间相近。值得注意的是，寡复发患者更可能接受过巩固度伐利尤单抗治疗，提示免疫巩固治疗可能与首次复发负荷模式相关。
For the 271 patients with recurrence, 117 (43%) had oligorecurrence
在271例复发患者中，117例（43%）为寡复发，154例（57%）为HVR。寡复发患者中，19例首次复发为1–5个颅内转移灶，98例为1–5个颅外±CNS转移灶。这一结果表明，在真实世界中，近一半复发患者在首次进展时仍属于有限转移负荷状态，为局部挽救策略提供了潜在适用人群。
For the patients with oligorecurrence, the next follow up imaging pattern of disease was recorded
研究进一步观察寡复发患者在下一次随访影像时的疾病状态，以评估“局部治疗时间窗口”是否存在。对于仅CNS转移患者，19例中17例接受了前期MDT，其中11例接受放疗，6例接受手术；中位至下一次影像检查时间为2.97个月，其中77%在复查时仍维持1–5个转移灶状态。2例拒绝治疗患者则在约3个月后影像复查时均进展为>5个转移灶。对于1–5个颅外±CNS转移患者，98例中56例在下一次影像前接受治疗，包括放疗33例、化疗18例、手术5例；其中位下次影像随访时间为4.6个月，64%复查时仍为寡复发。未在下一次影像前接受治疗的42例患者中，57%在中位3.05个月时仍保持寡复发状态。该结果说明，部分患者在首次识别为寡复发后并不会迅速转变为广泛转移，而是存在短期持续稳定的有限进展阶段。
For patients with 1–5 metastases at first progression, the median PFS was 11.9 months
在首次进展为1–5个转移灶的患者中，中位PFS为11.9个月；而首次进展为>5个转移灶者，中位PFS仅7.5个月。研究按3个月间隔统计CT监测与进展检出率，发现监测执行率随时间点不同而变化，并直接影响寡复发及HVR的检出。对于寡复发患者，治疗后3–6个月、6–9个月、9–12个月、12–15个月、15–18个月、18–21个月及21–24个月各时间段分别检出13%、16%、9%、9%、7%、7%和11%的进展事件；其后直至48个月，每3个月间隔仅检出2%–4%的进展事件。对于HVR患者，3–6个月、6–9个月及9–12个月分别检出13%、14%和15%的进展事件，其后至48个月每3个月间隔检出率为1%–5%。这些结果说明，治疗后前2年尤其是前1年是复发高发期，更高密度的CT监测有助于较早发现有限负荷复发。
Salvage treatment patterns were examined for the 118 patients with oligorecurrence at first progression
研究对118例首次进展为寡复发的患者进行了挽救治疗模式分析，其中包括1例虽有7个CNS病灶但因所有病灶均接受立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）而纳入该组。共有39例接受了所有病灶的MDT，其中28例接受SRS或立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT），6例接受脑转移灶切除伴或不伴SRS，3例接受胸部转移灶切除，另有个别患者接受脑转移手术联合SBRT或肝脏射频消融。另有16例接受局部姑息治疗，包括姑息放疗、全脑放疗及仅对CNS病灶行SRS而未处理颅外病灶。未接受局部治疗的主要原因是照射野内复发，占45%，其次是未提供局部治疗、患者拒绝及6个月内死亡。系统治疗方面，56例接受了姑息性系统治疗，最常见方案为含铂双药±免疫治疗。总体而言，真实世界中约33%的寡复发患者得以接受MDT，显示此策略在临床实践中具有一定可行性，但照射野内复发显著限制了其应用。
Logistic regression was conducted for baseline predictors of local therapy
针对1–5个颅外±CNS转移患者，Logistic回归分析显示，在单因素分析中，女性和腺癌组织学与所有病灶局部消融治疗相关；多因素分析中，仅女性仍与局部消融治疗显著相关。这提示局部治疗实施除疾病负荷外，还受到患者及肿瘤特征影响。
OS from time of first recurrence was examined by type of recurrence and management
按首次复发后的生存进行分析时，复发模式及治疗方式具有明确预后分层作用。对于CNS或颅外±CNS寡复发并接受局部消融治疗者，中位OS为20.9个月；寡复发但未接受局部消融治疗者，中位OS为10.9个月；HVR患者中位OS为6.3个月，组间差异具有统计学意义（p=0.002）。进一步按是否接受度伐利尤单抗分层分析后，这一趋势仍然存在：无论是否接受巩固免疫治疗，接受局部消融治疗的寡复发患者生存均优于未接受局部消融治疗的寡复发患者，而HVR患者预后最差。Cox回归分析显示，女性、ECOG 0–1以及腺癌组织学与更佳OS相关；在纳入已知预后因素的多因素分析后，这些因素仍保持显著性。
4. Discussion
讨论部分指出，本研究的主要价值在于提供了不可切除Ⅲ期NSCLC在现代治疗背景下治疗后监测与复发处理的真实世界证据。研究结果支持规律CT监测在发现早期寡复发中的作用，并提示首次寡复发后相当比例患者在短期复查时仍维持有限病灶状态，说明存在评估和实施MDT的机会窗口。研究同时表明，临床实践中监测依从性仅为中等水平，部分患者未按建议时间接受CT复查，这可能导致错失局部消融治疗时机。研究还强调，照射野内复发是限制MDT应用的最主要障碍，反映局部控制仍是Ⅲ期不可切除NSCLC治疗中的关键难点。
在复发部位方面，研究发现22%的患者首次复发时存在CNS转移，而当前指南通常并不推荐常规脑部影像监测。结合其他真实世界研究结果，作者认为CNS监测可能是早期发现复发、降低CNS相关病残的重要组成部分。对于MDT价值，研究并未进行随机对照验证，而是从真实世界角度说明其在部分寡复发患者中可实施，并与更长生存相关；同时作者强调，系统治疗仍是复发NSCLC的标准治疗，MDT是在特定人群中的补充管理选项。研究局限性包括：影像随访缺乏标准化时序，导致真实世界PFS判定存在偏倚；临床管理可能受医生实践差异、治疗地点等因素影响；5个转移灶作为寡复发界值带有文献沿用性质；研究未纳入生物样本，因而无法解析复发生物学预测因素；此外，度伐利尤单抗在研究期间中途纳入省级报销，也使前后时期患者异质性增加。不过，该研究的优势在于其覆盖全省的大样本人群基础队列，较好反映了学术中心及常规临床实践中的真实情况。
研究结论部分可译为：本研究提示，胸部及中枢神经系统的常规影像学检查能够发现可能适合转移灶定向治疗（MDT）的早期复发。相当比例出现寡复发的患者在下一次影像随访时仍保持该状态，进一步支持局部治疗的应用。对于寡复发，消融性治疗在真实世界中具有可行性，本研究人群中有33%接受了MDT。未来仍需进一步研究以识别用于指导MDT治疗的预测性生物标志物（biomarker），这也是当前持续研究的重点。对于复发性NSCLC，全身系统治疗仍然是标准治疗，而MDT为疾病管理增加了进一步选择。
